IL-36 mediated regulation of intestinal inflammation

近年、わが国の炎症性腸疾患罹患者数は急激に増加しているが、未だに病因が明らかではなくその新規治療法の開発は極めて重要な課題である。申請者は、Interleukin(IL)-1ファミリーに属する新規サイトカインIL-36の発現が炎症性腸疾患患者で有意に亢進していることを報告し、腸管のLy6c陽性炎症性マクロファージにおいてIL-36の発現が腸内細菌依存的に誘導され、 IL-36受容体経路を介して炎症を誘導することを見出した。しかしながら、IL-36受容体経路を介した腸管炎症誘導の詳細な分子機構は未だ不明である。よって本研究課題では、 ex vivoでの免疫細胞培養及びマウス実験腸炎を用いた検討を行った。脾臓より単離したnaive CD4T細胞及び樹状細胞の共培養系を用いた検討を行い、T細胞に発現するIL-36受容体/MyD88経路を介してIL-9が誘導されることを報告したが、早期にIL-23の誘導が見られることを見出し、後にIL-22の誘導が起こることを確認した。DSS腸炎モデルではIL-36が好中球からのIL-22産生を制御していることを報告しているが、腸管樹状細胞に発現するIL-36受容体を介したIL-23産生が腸管炎症誘導に寄与していると同時に腸管バリア機能の維持にも重要であると考えられた。本研究課題は単年度で終了するため引き続き新規採択課題においてin vivo及びex vivoでの検討を行う計画である。IL-36が様々な免疫細胞の分化・機能に作用することで、腸管における免疫応答を制御していることが想定され、炎症性腸疾患への治療応用が期待される。

近年、わが国の炎症性腸疾患罹患者数は急激に増加しているが、未だに病因が明らかではなくその新規治療法の開発は極めて重要な課題である。申請者は、Interleukin(IL)-1ファミリーに属する新規サイトカインIL-36の発現が炎症性腸疾患患者で有意に亢進していることを報告し、腸管のLy6c陽性炎症性マクロファージにおいてIL-36の発現が腸内細菌依存的に誘導され、 IL-36受容体経路を介して炎症を誘導することを見出した。しかしながら、IL-36受容体経路を介した腸管炎症誘導の詳細な分子機構は未だ不明である。よって本研究課題では、 ex vivoでの免疫細胞培養及びマウス実験腸炎を用いた検討を行った。脾臓より単離したnaive CD4T細胞及び樹状細胞の共培養系を用いた検討を行い、T細胞に発現するIL-36受容体/MyD88経路を介してIL-9が誘導されることを報告したが、早期にIL-23の誘導が見られることを見出し、後にIL-22の誘導が起こることを確認した。DSS腸炎モデルではIL-36が好中球からのIL-22産生を制御していることを報告しているが、腸管樹状細胞に発現するIL-36受容体を介したIL-23産生が腸管炎症誘導に寄与していると同時に腸管バリア機能の維持にも重要であると考えられた。本研究課題は単年度で終了するため引き続き新規採択課題においてin vivo及びex vivoでの検討を行う計画である。IL-36が様々な免疫細胞の分化・機能に作用することで、腸管における免疫応答を制御していることが想定され、炎症性腸疾患への治療応用が期待される。