アスパラギン酸化学伝達の出力装置の構造・機能と生理的意義

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神経は伝達物質をシナプス小胞内に濃縮しシナプス間隙に開口放出することで、後シナプス側にシグナルを伝達する(化学伝達)。我々は、アスパラギン酸をシナプス小胞内に濃縮する分子装置を世界に先駆け同定し、これを小胞型興奮性アミノ酸トランスポーター(VEAT)と名付けた。本研究課題は、モデル生物としてショウジョウバエを用いて、VEATを通じたアスパラギン酸化学伝達の生理的意義を解明することを目的とする。これにより、アスパラギン酸化学伝達の創薬ターゲットを定義することが可能となる。これまでに(1) ショウジョウバエ遺伝子の中からヒトVEATとのホモロジー検索をし、その中からシナプスに発現している遺伝子を見い出した。(2) この遺伝子をクローニングし、昆虫細胞を用いた大量発現・精製系を構築した。(3) 精製タンパク質を人工膜小胞に再構成し、輸送活性測定系を構築した。その結果、ヒトVEATと同様にアスパラギン酸、グルタミン酸、シアル酸輸送活性があることを見い出した。(4) ヒトVEAT遺伝子の変異によって、サラ病と小児シアル酸蓄積症を引き起こすことが知られている。これら変異が輸送活性に与える影響はヒトとショウジョウバエで一致した。(5) ショウジョウバエVEATはシナプス小胞だけでなく、いくつかの分泌顆粒にも局在していた。(6) VEAT遺伝子ノックアウトショウジョウバエを作製した。以上のように研究は着実に進展しており、現在作製したショウジョウバエを解析中である。