アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究

天冬氨酸蛋白酶抑制剂的药物化学研究

• 批准号: 05F05437
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05F05437/
• 关键词: プロテアーゼ; 分子認識; プロテアーゼ阻害剤; ドラッグデザイン; 基質遷移状態; β-セクレターゼ; プラスメプシン; HIVプロテアーゼ; BACE阻害剤; アルツハイマー病; プラスメプシンII阻害剤; マラリア; HTLV-1プロテアーゼ

AIDSの原因ウイルスであるHIV,成人T-細胞白血病をおこすHTLV-1,マラリアの原虫Plasmodium,アルツハイマー病を発症させるβアミロイドタンパク生成,これらはいずれもアスパラギン酸プロテアーゼが重要な役割を果たしている.申請者の研究グループでは,これらのプロテアーゼ阻害剤のデザイン・合成に成功している,これらの研究結果をもとに申請者は,酵素のX線結晶構造のコンピュータ支援シミュレーション・ドッキングを行い,高活性化合物を探索した。また,薬剤耐性克服や,細胞膜透過性向上のため,脂溶性の高い低分子化合物の探索も行った。さらに,このドッキング方法を用いて,重症呼吸器疾患を引き起こすSARSコロナウイルス,慢性肝炎の原因菌であるHCVのプロテアーゼの阻害剤の探索も行い,難病克服を目指した。1.ATL治療薬をめざした、HTLV-1プロテアーゼ研究においては、オクタペプチドKNI-10161の小分子化を進め、ヘキサペプチドKNI-10166が阻害活性を有することを見出した。2.アロフェニルノルスタチン含有HIVプロテアーゼ阻害剤のP2/P3位にD-システインを導入し、高活性、高選択性を有する阻害剤KNI-1931の合成に成功した。3.膜透過性改善のため高活性BACE1阻害剤KMI-429のP1'位酸性残基の変換を行った。P1'位に疎水性基を持つKMI-758とP1'位の低分子化を行ったKMI-880が高い活性を持つことを見出した。

AIDS cause

项目成果

Synthesis and antiviral property of allophenylnorstatine-based HIV protease inhibitors incorporating D-cysteine derivatives as P2P3 moieties

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2007.05.039
• 发表时间: 2007-08-01
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
• 影响因子: 2.7
• 作者: Ami, Ei'ichi;Nakahara, Koichiro;Kiso, Yoshiaki
• 通讯作者: Kiso, Yoshiaki

Design of BACE1 inhibitors : replacing the P1' residue with non-acidic moiety.

BACE1抑制剂的设计：用非酸性部分取代P1残基。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Peptide Science 2006
• 作者: GUTTERIDGE;Alex;Yoshio Hamada;Tooru Kimura;Eiichi Ami;Yoshio Hamada;Jeffrey-Tri Nguyen;Yoshio Hamada
• 通讯作者: Yoshio Hamada

化学フロンティア19.創薬をめざす有機合成戦略-進化する医薬品づくり

化学前沿 19. 药物发现的有机合成策略 - 不断发展的药物制造

• 发表时间: 2007
• 作者: 木曽良明;濱田芳男;Okamura Y.;Hashimoto H;木曽 良明
• 通讯作者: 木曽 良明

Chipping at large, potent human T-cell leukemia virus type 1 protease inhibitors to uncover smaller, equipotent inhibitors

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2007.04.019
• 发表时间: 2007-06-15
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
• 影响因子: 2.7
• 作者: Kimura, Tooru;Nguyen, Jeffrey-Tri;Kiso, Yoshiaki
• 通讯作者: Kiso, Yoshiaki

BACE1 inhibitors: optimization by replacing P1' residue with non-aci dic moiety.

BACE1 抑制剂：通过用非酸性 dic 部分替换 P1 残基进行优化。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 18
• 作者: GUTTERIDGE;Alex;Yoshio Hamada
• 通讯作者: Yoshio Hamada