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アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究

アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究
天冬氨酸蛋白酶抑制剂的药物化学研究
批准号：
05F05437
负责人：
木曽 良明
金额：
$1.54万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2005
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2005 至 2007
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05F05437/
关键词：
プロテアーゼ分子認識プロテアーゼ阻害剤ドラッグデザイン基質遷移状態β-セクレターゼプラスメプシンHIVプロテアーゼBACE阻害剤アルツハイマー病プラスメプシンII阻害剤マラリアHTLV-1プロテアーゼ

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项目成果

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AIDSの原因ウイルスであるHIV,成人T-細胞白血病をおこすHTLV-1,マラリアの原虫Plasmodium,アルツハイマー病を発症させるβアミロイドタンパク生成,これらはいずれもアスパラギン酸プロテアーゼが重要な役割を果たしている.申請者の研究グループでは,これらのプロテアーゼ阻害剤のデザイン・合成に成功している,これらの研究結果をもとに申請者は,酵素のX線結晶構造のコンピュータ支援シミュレーション・ドッキングを行い,高活性化合物を探索した。また,薬剤耐性克服や,細胞膜透過性向上のため,脂溶性の高い低分子化合物の探索も行った。さらに,このドッキング方法を用いて,重症呼吸器疾患を引き起こすSARSコロナウイルス,慢性肝炎の原因菌であるHCVのプロテアーゼの阻害剤の探索も行い,難病克服を目指した。1.ATL治療薬をめざした、HTLV-1プロテアーゼ研究においては、オクタペプチドKNI-10161の小分子化を進め、ヘキサペプチドKNI-10166が阻害活性を有することを見出した。2.アロフェニルノルスタチン含有HIVプロテアーゼ阻害剤のP2/P3位にD-システインを導入し、高活性、高選択性を有する阻害剤KNI-1931の合成に成功した。3.膜透過性改善のため高活性BACE1阻害剤KMI-429のP1'位酸性残基の変換を行った。P1'位に疎水性基を持つKMI-758とP1'位の低分子化を行ったKMI-880が高い活性を持つことを見出した。
期刊论文(9)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Synthesis and antiviral property of allophenylnorstatine-based HIV protease inhibitors incorporating D-cysteine derivatives as P2P3 moieties
DOI： 10.1016/j.bmcl.2007.05.039
发表时间： 2007-08-01
期刊： BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
影响因子： 2.7
作者： [Ami, Ei'ichi, Nakahara, Koichiro, Kiso, Yoshiaki]
通讯作者： Kiso, Yoshiaki
Design of BACE1 inhibitors : replacing the P1' residue with non-acidic moiety.
BACE1抑制剂的设计：用非酸性部分取代P1残基。
DOI： --
发表时间： 2006
期刊： Peptide Science 2006
影响因子： --
作者： [GUTTERIDGE, Alex, Yoshio Hamada, Tooru Kimura, Eiichi Ami, Yoshio Hamada, Jeffrey-Tri Nguyen, Yoshio Hamada]
通讯作者： Yoshio Hamada
Chipping at large, potent human T-cell leukemia virus type 1 protease inhibitors to uncover smaller, equipotent inhibitors
DOI： 10.1016/j.bmcl.2007.04.019
发表时间： 2007-06-15
期刊： BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
影响因子： 2.7
作者： [Kimura, Tooru, Nguyen, Jeffrey-Tri, Kiso, Yoshiaki]
通讯作者： Kiso, Yoshiaki
化学フロンティア19.創薬をめざす有機合成戦略-進化する医薬品づくり
化学前沿 19. 药物发现的有机合成策略 - 不断发展的药物制造
DOI： --
发表时间： 2007
期刊：
影响因子： --
作者： [木曽良明, 濱田芳男, Okamura Y., Hashimoto H, 木曽 良明]
通讯作者： 木曽 良明
共 9 条
    難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究
    • 批准号：
      08F08454
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $0.38万
    • 财政年份：
      2008
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究
    • 批准号：
      07F07457
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2007
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究
    • 批准号：
      06F06455
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2006
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    アルツハイマー病克服をめざしたアミロイドセクレターゼ制御分子のデザインと合成
    • 批准号：
      16015304
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
    • 资助金额：
      $3.84万
    • 财政年份：
      2004
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    海外基金