軟骨肉腫の悪性化機序の解明および新規治療ターゲットの検索

阐明软骨肉瘤恶变机制并寻找新的治疗靶点

• 批准号: 21K20838
• 负责人: 鍋島 央
• 金额: $ 2万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-08-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K20838/
• 关键词: 軟骨肉腫; エピゲノム; DNAメチル化; がん治療; 悪性骨軟部腫瘍

脱分化軟骨肉腫（以下DDCS）は予後不良で外科的切除以外に有効な治療法がない悪性骨腫瘍であり、DDCSの悪性化機構の解明による新規治療法の開発が予後改善のために必要である。今回我々はDNAメチル化がDDCSの悪性化に果たす役割を調べ、エピゲノム異常が新規治療ターゲットとなり得るか検討した。DNAメチル化によりDDCSと通常型軟骨肉腫（CCS）で発現低下する遺伝子をバイオインフォマティク手法を用いて網羅的に検索しターゲット因子の同定を行い、PRKCZという因子に着目した。DDCSの臨床サンプルでその発現を検証したところ、DNAメチル化によってPRKCZの発現は抑制されており、PRKCZの発現が低い群では予後不良であった。次に複数の軟骨肉腫細胞株を用いてPRKCZの分子機能を検討した。レンチウイルスを用いてPRKCZを過剰に発現させると軟骨肉腫細胞株の細胞増殖を抑制し、アポトーシスが増加していた。また、XenograftマウスモデルにおいてもPRKCZ過剰発現株の増殖は抑制されていた。PRKCZはプロテインキナーゼの一つであり、プロテインキナーゼは下流のタンパク質をリン酸化させシグナル伝達を行うことで細胞の働きの調整を行っている。リン酸化キナーゼ抗体アレイを用いてリン酸化したタンパク質を網羅的に評価したところ、PRKCZはATMに直接結合して活性化し、CHK2のリン酸化とそれに続くアポトーシスを引き起こしていることがわかった。また、DNAメチル化酵素阻害剤であるデシタビンの治療効果をin vitroおよびin vivoで評価した。デシタビンはPRKCZのプロモーター領域を脱メチル化することでPRKCZの発現を増加させ、ATM/CHK2経路を活性化し、アポトーシスを誘導して細胞増殖を抑制することが示された。

In addition to surgical resection of dedifferentiated osteosarcoma (the following DDCS), there are therapeutic methods for the treatment of osteoporosis, and the organization of DDCS has explained that the new rules and regulations have been introduced to improve the necessary treatment after the introduction of new regulations and regulations. This time, I asked DNA to change the DDCS to make it easier for people to use the service to cut the goods. DNA makes use of the normal DDCS model (CCS) to detect a low profile. The traversal method is the same as that of the Internet, and PRKCZ is targeted at the target. DDCS has been shown to have a bad effect on patients, DNA patients, PRKCZ patients, and PRKCZ patients who are suffering from poor health problems. The secondary replicates of bone and flesh cell lines were tested by PRKCZ molecular mechanism. By using the PRKCZ filter, the growth inhibition of the cell line of the bone and meat cell line was observed, and the cell colonization was inhibited. The colonization of existing plants was inhibited in the presence of PRKCZ, which was caused by the presence of PRKCZ. The PRKCZ

项目成果

Methylation-mediated silencing of protein kinase C zeta induces apoptosis avoidance through ATM/CHK2 inactivation in dedifferentiated chondrosarcoma

• DOI: 10.1038/s41416-021-01695-1
• 发表时间: 2022-01-11
• 期刊: BRITISH JOURNAL OF CANCER
• 影响因子: 8.8
• 作者: Shimada，Eijiro;Matsumoto，Yoshihiro;Nakashima，Yasuharu
• 通讯作者: Nakashima，Yasuharu