コカイン依存が長期化するメカニズムの解明： Egr1に着目して

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コカインなどの依存性薬物は少数のニューロンを同時に活性化し、その結びつきを病的に強めることで長期の依存性をもたらすと考えられているが、実際に脳内のどの部位の、どのような神経細胞が活性化されるのかはわかっていない。本研究では、マウスにおける薬物依存の長期化現象(コカイン感作、コカイン条件付け場所嗜好性)における線条体の各脳神経細胞の細胞型(D1ニューロン、D2ニューロン)や活性化細胞の役割を検討した。活性化細胞のマーカーとしてEgr1を用いた。まず、コカイン条件付け場所嗜好性テスト(コカインCPP)における線条体各細胞型(D1ニューロン、D2ニューロン)の機能を明らかにするために、2種類の遺伝子改変マウス(D1Cre x R26-LSL-Gi-DREADD、A2ACre x R26-LSL-Gi-DREADD)を用いて、コカイン投与時にD1もしくはD2ニューロンの活動性を抑制した時、コカインCPPが阻害されるかどうか検討をおこなった。その結果、D1もしくはD2ニューロンのどちらの活動性を抑制した場合にもコカインCPPの形成が阻害された。以上の結果から、D1ニューロンとD2ニューロン、それぞれのニューロンの活性化がともにコカインCPPの形成に必要であることが示唆された。今後は、脳のどの領域のD1ニューロンとD2ニューロンがコカインCPPの形成に重要なのか解析するため、特定の細胞型にCreを発現する遺伝子改変マウス(D1Cre mice, D2Cre mice)に、Cre依存的に抑制型DREADDを発現するAAVを各脳部位に注入し、DREADD発現細胞の活動性を抑制したときのマウスの行動を解析していく。