コカイン依存が長期化するメカニズムの解明： Egr1に着目して

阐明长期可卡因依赖的机制：关注 Egr1

• 批准号: 22K20749
• 负责人: 中村 有香里
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20749/
• 关键词: コカイン; 側坐核; Egr1; 依存症; DREADD

コカインなどの依存性薬物は少数のニューロンを同時に活性化し、その結びつきを病的に強めることで長期の依存性をもたらすと考えられているが、実際に脳内のどの部位の、どのような神経細胞が活性化されるのかはわかっていない。本研究では、マウスにおける薬物依存の長期化現象(コカイン感作、コカイン条件付け場所嗜好性)における線条体の各脳神経細胞の細胞型(D1ニューロン、D2ニューロン)や活性化細胞の役割を検討した。活性化細胞のマーカーとしてEgr1を用いた。まず、コカイン条件付け場所嗜好性テスト(コカインCPP)における線条体各細胞型(D1ニューロン、D2ニューロン)の機能を明らかにするために、2種類の遺伝子改変マウス(D1Cre x R26-LSL-Gi-DREADD、A2ACre x R26-LSL-Gi-DREADD)を用いて、コカイン投与時にD1もしくはD2ニューロンの活動性を抑制した時、コカインCPPが阻害されるかどうか検討をおこなった。その結果、D1もしくはD2ニューロンのどちらの活動性を抑制した場合にもコカインCPPの形成が阻害された。以上の結果から、D1ニューロンとD2ニューロン、それぞれのニューロンの活性化がともにコカインCPPの形成に必要であることが示唆された。今後は、脳のどの領域のD1ニューロンとD2ニューロンがコカインCPPの形成に重要なのか解析するため、特定の細胞型にCreを発現する遺伝子改変マウス(D1Cre mice, D2Cre mice)に、Cre依存的に抑制型DREADDを発現するAAVを各脳部位に注入し、DREADD発現細胞の活動性を抑制したときのマウスの行動を解析していく。

据认为，依赖性药物（例如可卡因）同时激活了少数神经元，并在病理上加强其键，从而导致长期依赖性，但尚不清楚大脑的哪些部分以及哪些神经元实际被激活。在这项研究中，我们研究了纹状体脑神经元中细胞类型（D1和D2神经元）和活化细胞在小鼠中药物依赖性（可卡因敏化，可卡因调节位置偏好）的长期现象中的作用。 EGR1用作活化细胞的标记。 First, in order to clarify the function of each striatal cell type (D1 neuron and D2 neuron) in the cocaine conditioned location preference test (cocaine CPP), we investigated whether cocaine CPP was inhibited when the activity of D1 or D2 neurons was suppressed during cocaine administration using two types of genetically modified mice (D1Cre x R26-LSL-Gi-DREADD, A2ACre X R26-LSL-GI-DREDD）。结果，当抑制D1或D2神经元的活性时，可卡因CPP的形成被抑制。以上结果表明，D1和D2神经元的激活对于可卡因CPP的形成是必要的。在将来，为了分析大脑的哪个区域对于可卡因CPP的形成很重要，我们将注入以CRE依赖性方式表达CRE依赖性的AAV中，将基因修饰的小鼠（D1CRE小鼠，D2CRE小鼠，D2CRE小鼠）中的CRE在每个大脑中表达CRE中的细胞中表现为抑制小鼠的行为时，表达CRE的行为。