HMG-CoA還元酵素阻害薬による内皮型一酸化窒素合成酵素の発現増強コレステロール低下作用を介さない新しい抗動脈硬化作用の可能性

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【背景、目的】高脂血症薬として用いられているHMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチンと略す)の虚血性心血管イベント減少効果が血清コレステロール低下だけでは説明できないことが示唆されている。そこで我々は「スタチンが生体内でコレステロール低下作用とは独立した機序を介して血管内皮型NO合成酵素(ecNOS)の発現を増加させ、血管壁の病的プロセスを抑制する」という仮説を検証した。実験には、スタチンを投与してもコレステロール値が低下しない実験動物(ラットあるいは、マウス)を用いた。【結果】1.正常動物におけるスタチンのecNOSに対する効果:正常ラット、マウスに生理的用量のスタチンを投与すると、ecNOS遺伝子発現増加、ecNOS蛋白発現増加、NO産生能増加が生じた。2.スタチンのecNOS発現増強効果に対するRho阻害薬の効果:スタチンによるecNOS増強効果はメバロン酸の同時投与によって防止された。また、rho kinase阻害薬であるY27632投与によってecNOS発現や活性が増加した。したがって、スタチンによるecNOS発現増加は低分子G蛋白であるRhoを介して生じることが明かとなった。3.慢性的NO産生抑制モデルの血管病変に対するスタチンの効果:我々はラットにNO合成阻害薬を投与すると3日後に動脈硬化性病変(単球・マクロファージの浸潤、転写因子nuclear factor kappa-B・AP-1活性の増加、ケモカインMCP-1の発現など)が生じることを報告した(J Clin Invest 1997、Arterioscler Thromb VB1998など)。スタチン投与は、これらの血管病変、遺伝子発現、転写因子活性を抑制した。【総括】これらの成績から、スタチンは生体レベルで内皮型ecNOS活性を増加させること、そのecNOS活性増強にはRhoが関与していること、内皮NO産生増強作用はNO産生抑制モデルの心血管病変を抑制すること、等が明かとなった。このような血管保護作用はコレステロール低下作用とは独立した作用であることが示唆された。この血管保護作用が心血管病変の減少に貢献する可能性がある。