HMG-CoA還元酵素阻害薬による内皮型一酸化窒素合成酵素の発現増強コレステロール低下作用を介さない新しい抗動脈硬化作用の可能性

HMG-CoA还原酶抑制剂增强内皮一氧化氮合酶的表达可能产生非降胆固醇作用介导的新的抗动脉粥样硬化作用

• 批准号: 11877124
• 负责人: 江頭 健輔
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11877124/
• 关键词: 動脈硬化; スタチン(コレステロール低下薬); マクロファージ; HMG-CoA還元酵素阻害薬; 一酸化窒素; ケモカイン; アンジオテンシンII; 炎症; 血管内皮

【背景、目的】高脂血症薬として用いられているHMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチンと略す)の虚血性心血管イベント減少効果が血清コレステロール低下だけでは説明できないことが示唆されている。そこで我々は「スタチンが生体内でコレステロール低下作用とは独立した機序を介して血管内皮型NO合成酵素(ecNOS)の発現を増加させ、血管壁の病的プロセスを抑制する」という仮説を検証した。実験には、スタチンを投与してもコレステロール値が低下しない実験動物(ラットあるいは、マウス)を用いた。【結果】1.正常動物におけるスタチンのecNOSに対する効果:正常ラット、マウスに生理的用量のスタチンを投与すると、ecNOS遺伝子発現増加、ecNOS蛋白発現増加、NO産生能増加が生じた。2.スタチンのecNOS発現増強効果に対するRho阻害薬の効果:スタチンによるecNOS増強効果はメバロン酸の同時投与によって防止された。また、rho kinase阻害薬であるY27632投与によってecNOS発現や活性が増加した。したがって、スタチンによるecNOS発現増加は低分子G蛋白であるRhoを介して生じることが明かとなった。3.慢性的NO産生抑制モデルの血管病変に対するスタチンの効果:我々はラットにNO合成阻害薬を投与すると3日後に動脈硬化性病変(単球・マクロファージの浸潤、転写因子nuclear factor kappa-B・AP-1活性の増加、ケモカインMCP-1の発現など)が生じることを報告した(J Clin Invest 1997、Arterioscler Thromb VB1998など)。スタチン投与は、これらの血管病変、遺伝子発現、転写因子活性を抑制した。【総括】これらの成績から、スタチンは生体レベルで内皮型ecNOS活性を増加させること、そのecNOS活性増強にはRhoが関与していること、内皮NO産生増強作用はNO産生抑制モデルの心血管病変を抑制すること、等が明かとなった。このような血管保護作用はコレステロール低下作用とは独立した作用であることが示唆された。この血管保護作用が心血管病変の減少に貢献する可能性がある。

[Background and Objective] Hyperlipidemic patients were treated with HMG-CoA reducing enzyme inhibitor, and their cardiovascular function was reduced. This is the first time that the expression of endothelial NO synthase (ecNOS) has been inhibited by an independent mechanism-mediated increase in the expression of endothelial NO synthase (ecNOS) in vivo. In the end, it is necessary to make a decision. [Results] 1. Effects of ecNOS in normal animals: ecNOS gene expression, ecNOS protein expression and NO production increased in normal and physiological animals. 2. The effect of ECNOS enhancement effect on rho inhibition: the effect of ECNOS enhancement effect on Rho inhibition and the effect of rho inhibition on rho inhibition: the effect of ECNOS enhancement effect on rho inhibition. Y27632, rho kinase inhibitor, increased ecNOS activity. The development of low molecular weight G protein 3. Effects of chronic NO production inhibition on vascular disease: 3 days after administration of NO synthesis inhibitor, atherosclerotic disease (single cell infiltration, increase in nuclear factor kappa-B AP-1 activity, development of MCP-1) was reported (J Clin Invest 1997, Arterioscler Thromb VB1998). In addition, the gene expression and gene activity of vascular disease, gene expression and gene expression were inhibited. [Summary] The results of this study indicate that the activity of endothelial ecNOS increases in vivo, the activity of endothelial ecNOS increases in vivo, the activity of endothelial NO increases in vivo, the activity of endothelial NO increases in vivo, and the activity of endothelial NO inhibits cardiovascular disease. The protective effect on blood vessels is independent. This vascular protective effect may contribute to the reduction of cardiovascular disease.

项目成果

Usui Mなど: "Important role of local angiotensin II activity mediated via type 1 receptor in the pathogenesis of cardiovascular inflammatory changes induced by blockade of nitric oxide synthesis."Circulation. 101. 305-310 (2000)

Usui M 等人：“通过 1 型受体介导的局部血管紧张素 II 活性在阻断一氧化氮合成引起的心血管炎症变化的发病机制中的重要作用。”循环。 101. 305-310 (2000)

江頭健輔: "スタチンのpleiotropic effects beyond cholesterol loweringの重要性"血管医学. 1巻一号. 77-78 (2000)

Kensuke Egashira：“他汀类药物降低胆固醇之外的多效作用的重要性”，《血管医学》，第 1 卷，第 1 期，77-78（2000 年）。

Koyanagi Mなど: "Role of transforming growth factor-β1 in cardiovascular inflammatory changes induced by chronic inhibition of nitric oxide synthesis"Hypertension. 35. 86-96 (2000)

Koyanagi M 等人：“转化生长因子-β1 在慢性抑制一氧化氮合成引起的心血管炎症变化中的作用”高血压。

Koyanagi Mなど: "Role of monocyte chemoattractant protein-1 in cardiovascular remodeling induced by chronic blockade of nitric oxide synthesis in rats."Circulation. (印刷中). (2000)

Koyanagi M 等人：“单核细胞趋化蛋白-1 在大鼠一氧化氮合成长期阻断诱导的心血管重塑中的作用”（Circulation）（2000 年出版）。

Egashira K ら: "Pravastatin attenuates cardiovascular inflammatory changes in a rat model of chronic inhibition of nitric oxide synthesis by its cholesterol-lowering independent actions."Hypertens Res. 23. 353-358 (2000)

Egashira K 等人：“普伐他汀通过其降低胆固醇的独立作用来减轻慢性抑制一氧化氮合成的大鼠模型中的心血管炎症变化。”Hypertens Res. 23. 353-358 (2000)