Molecular mechanisms of isotype switch recombination.
同型转换重组的分子机制。
基本信息
- 批准号:11470083
- 负责人:
- 金额:$ 9.22万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (B).
- 财政年份:1999
- 资助国家:日本
- 起止时间:1999 至 2000
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Mouse B cells express CD38 whose ligation by anti-CD38 antibody induces their proliferation and protection from apoptosis. We previously showed that stimulation of mouse splenic B cells with interleukin 5 (IL-5) together with CS/2, an anti-mouse CD38 monoclonal antibody, induces production of IgG1 and IgM.Here we examined the role of IL-5 and CS/2 in the expression of germline γ1 transcripts and the generation of reciprocal products forming DNA circles as by products of μ-γ1 switch recombination. By itself, CS/2 induced significant expression of germline γ1 transcripts in splenic naive B cells, whereas IL-5 neither induced nor enhanced germline γ1 expression. Increased cellular content of reciprocal product, which is characteristic of μ-γ1 recombination, was not observed after culturing B cells with CS/2, but increased reciprocal product along with high levels of IgG1 secretion was found when B cells were cultured with CS/2 plus IL-5. Although IL-4 did not, by itself, induce μ-γ1 recom … More bination in B cells stimulated with CS/2, in conjunction with CS/2 plus IL-5, IL-4 dramatically enhanced sterile γ1 transcription and IgG1 production. These results demonstrate that CD38 ligation induces only germline γ1 transcription and that IL-5 promotes both μ-γ1 switch recombination and IgG1 secretion in an IL-4 independent manner.Although some post-receptor signaling events of IL-5 in activated B cells have been characterized, the involvement of the Janus kinase/signal transducer and activator (Jak/Stat) pathway in IL-5 signaling has not been thoroughly evaluated. In this study, we examined whether IL-5 activates the Jak/Stat pathway in CD38-activated mouse splenic B cells. Both Stat5a and Stat5b were activated by IL-5 stimulation. The role of Stat5a and Stat5b in IL-5-induced μ-γ1 switch recombination and IgG1 production were documented, as IL-5 did not act on CD38-stimnulated splenic B cells of Stat5a^<-/-> and Stat5b^<-/-> mouse. Expression levels of germline γ1 transcripts to CD38 and of activation-induced cytidine deaminase (AID) in Stat5a^<-/-> and Stat5b^<-/-> B cells upon IL-5 stimulation were comparable to these of wild type B cells. Thus, both Stat5a and Stat5b are essential for at IL-5-dependent μ-γ1 switch recombination, and their targets may not be g1 and AID genes. The impaired μ-γ1 switch recombination by Stat5b^<-/-> B cells, but not by Stat5a^<-/-> B cells, were rescued in part by IL-4, as the addition of IL-4 to the culture of CD38- and IL-5-stimulated B cells did induce μ-γ1 switch recombination leading to significant IgG1 production. Our data support the notion that Stat5a and Stat5b are not redundant, but rather are at least partially distinctive in their function on B cell differentiation. Analysis of cell division cycle number of B cells, examined by using 5-, 6-carboxyfluorescein diacetate, succinimidyl ester (CFSE), revealed that μ-γ1 switch recombination and surface IgG1-positive cells were observed after 5 to 6 division cycles upon CS/2 and IL-5. Stat5a^<-/-> and stat5b^<-/-> B cells showed 5 to 6 cell division cycles, but they could express neither μ-γ1 switching nor surface IgG1. Less
小鼠B细胞表达CD 38,其通过抗CD 38抗体的连接诱导其增殖和保护免于凋亡。我们以前研究过用白细胞介素5(IL-5)和抗小鼠CD 38单克隆抗体CS/2刺激小鼠脾B细胞可诱导IgG 1和IgM的产生,在此我们研究了IL-5和CS/2在生殖系γ1转录本表达和形成DNA环的相互产物(μ-γ1开关重组的副产物)的产生中的作用。CS/2本身诱导脾幼稚B细胞中生殖系γ1转录物的显著表达,而IL-5既不诱导也不增强生殖系γ1表达。在用CS/2培养B细胞后,未观察到作为μ-γ1重组特征的互补产物的细胞含量增加,但当用CS/2加IL-5培养B细胞时,发现互补产物增加沿着高水平的IgG 1分泌。虽然IL-4本身并不诱导μ-γ1受体, ...更多信息 在用CS/2刺激的B细胞中,与CS/2 + IL-5、IL-4联合使用显著增强了无菌γ1转录和IgG 1产生。这些结果表明,CD 38连接只诱导生殖系γ1转录,IL-5以IL-4非依赖性方式促进μ-γ1开关重组和IgG 1分泌,尽管IL-5在活化的B细胞中的一些受体后信号传导事件已被表征,但Janus激酶/信号转导和激活剂(Jak/Stat)通路在IL-5信号传导中的参与尚未被彻底评估。在这项研究中,我们研究了IL-5是否激活CD 38激活的小鼠脾B细胞中的Jak/Stat通路。Stat 5a和Stat 5 b均被IL-5刺激激活。由于IL-5不作用于Stat 5 a ^<-/->和Stat 5 B ^<-/->小鼠的CD 38刺激的脾B细胞,因此记录了Stat 5 a和Stat 5 B在IL-5诱导的μ-γ1开关重组和IgG 1产生中的作用。IL-5刺激后,Stat 5 a ^<-/->和Stat 5 B ^<-/-> B细胞中CD 38的生殖系γ1转录物和活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)的表达水平与野生型B细胞的表达水平相当。因此,Stat 5a和Stat 5 b对于IL-5依赖性μ-γ1开关重组都是必需的,并且它们的靶标可能不是g1和AID基因。IL-4部分地挽救了Stat 5 B ^<-/-> B细胞而非Stat 5 a ^<-/-> B细胞的受损的μ-γ1开关重组,因为向CD 38和IL-5刺激的B细胞的培养物中添加IL-4确实诱导了μ-γ1开关重组,导致显著的IgG 1产生。我们的数据支持Stat 5a和Stat 5 B b不是冗余的,而是在它们对B细胞分化的功能上至少部分不同的观点。用5-,6-羧基荧光素二乙酸琥珀酰亚胺酯(CFSE)分析B细胞分裂周期数,发现CS/2和IL-5作用5 ~ 6个周期后,可观察到μ-γ1开关重组和表面IgG 1阳性细胞。Stat 5a ^<-/->和stat 5 B ^<-/-> B细胞显示5 - 6个细胞分裂周期,但它们既不能表达μ-γ1开关,也不能表达表面IgG 1。少
项目成果
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Kouro, T., K.Nagata, S.Takaki, K.Takatsu, et al.: "Bruton's tyrosine kinase (Btk) is required for CD75b-mediated differentiation signal of pro-B to pre-B transition."Int.Immunol.. (In press). (2001)
Kouro, T.、K.Nagata、S.Takaki、K.Takatsu 等人:“Bruton 酪氨酸激酶 (Btk) 是 CD75b 介导的原 B 向前 B 转变的分化信号所必需的。”Int.Immunol
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Mizoguchi, C., S.Uehara, S.Akira, and K.Takatsu.: "Interleukin-5 Induces IgG1 Isotype Switch Recombination in mouse CD38-Activated slgD-Positive B Lymphocytes."J.Immunol.. 162. 2812-2819 (1999)
Mizoguchi, C.、S.Uehara、S.Akira 和 K.Takatsu.:“Interleukin-5 在小鼠 CD38 激活的 slgD 阳性 B 淋巴细胞中诱导 IgG1 同型转换重组。”J.Immunol.. 162. 2812-2819
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Kikuchi, Y., M.Hirano, M.Seto, and K.Takatsu.: "Identification and characterization of a molecule, BAM11, that associates with the PH-domain of mouse Btk."Int.Immunol.. 12. 1397-1408 (2000)
Kikuchi, Y.、M.Hirano、M.Seto 和 K.Takatsu.:“与小鼠 Btk 的 PH 域相关的分子 BAM11 的识别和表征。”Int.Immunol.. 12. 1397-
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Takatsu K.,et al.: "IgG1 production by IgD+ splenic B cells and peritoneal B-1 cells in response to IL-5 and CD38 ligation"Int.Immunol.. 11. 915-923 (1999)
Takatsu K.等人:“IgD 脾 B 细胞和腹膜 B-1 细胞响应 IL-5 和 CD38 连接而产生 IgG1”Int.Immunol.. 11. 915-923 (1999)
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Takatsu K.,et al.: "Requirement of interleukin-5 for induction of autoimmune hemolytic anemia in the anti-red blood cell autoantibody transgenic mice"Int.Immunol. 11. 995-1000 (1999)
Takatsu K.等人:“抗红细胞自身抗体转基因小鼠中诱导自身免疫性溶血性贫血所需的白细胞介素5”Int.Immunol。
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