Investigation on the molecular mechanisms of antigen presentation and recognition.

抗原呈递和识别的分子机制研究。

基本信息

  • 批准号:
    14370115
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 8.9万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2002 至 2003
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Presentation of antigenic peptides by antigen presenting cells and consequent stimulation of CD4^+ T cells is crucial in the regulation of immune response. In this research project, we studied on the recognition of antigenic peptide by T cell receptor (TCR) and signal transduction pathway in CD4^+ T cells stimulated with altered peptide ligands (APL). In addition, we established a method for ES cell-based genetic engineering of dendritic cells (DC). The following results were obtained.1)We developed an experimental system to dentify diverse T-cell epitopes from T-cell epitope-expression library, using an epitope presenting vector based on CLIP-substituted invariant chain. Using the libraries in which randomized amino acid residues were narrowed down into three successive ones, we characterized the degeneracy in the epitopes of the GAD65-reactive Th-cell clones derived from IDDM patients, and identified several microbe-derived antigens to which the Th-cell clones cross-reacted.2)We foun … More d that a human CD4^+ T cell clone showed full proliferation in response to over-expressed partially agonistic peptide/HLA-DR4 complex. However, a protein tyrosine kinase ZAP-70, which is believed to be essential for TCR-mediated T cell activation, was not tyrosine-phosphorylated and activated. Instead, we found that other kinases B-Raf and PKCm were activated in the T cells, suggesting the presence of new signaling pathways leading to full T cell proliferation that is independent of ZAP-70 activation.3)We established a method to generate mouse ES cell-derived DC (ES-DC). Genetic modification of ES-DC can be done by transfection of ES cells and subsequent differentiation to DC. OVA antigen-specific cytotoxic T lymphocytes were efficiently primed in vivo by injecting mice with ES-DCs introduced with an OVA-expression vector. Double-transfectant ES-DC expressing a chemokine along with OVA provided potent protection from OVA-expressing tumor cells. In addition, we demonstrated prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by treatment with genetically modified ES-DC. Less
抗原呈递细胞对抗原肽的呈递以及随后对CD 4 ^+ T细胞的刺激在免疫应答的调节中是至关重要的。本课题研究了经修饰肽配体(APL)刺激的CD 4 ^+ T细胞中T细胞受体(TCR)对抗原肽的识别及其信号转导途径。此外,我们建立了一种基于ES细胞的树突状细胞(DC)基因工程方法。主要研究结果如下:1)建立了一个从T细胞表位表达文库中鉴定多种T细胞表位的实验系统,该系统利用CLIP取代的恒定链表位呈递载体。利用随机氨基酸残基缩小为三个连续氨基酸残基的文库,我们表征了来自IDDM患者的GAD 65反应性Th细胞克隆的表位的简并性,并鉴定了与Th细胞克隆交叉反应的几种微生物源性抗原。 ...更多信息 d人CD 4 ^+ T细胞克隆对过度表达的部分激动性肽/HLA-DR 4复合物表现出完全增殖。然而,被认为是TCR介导的T细胞活化所必需的蛋白酪氨酸激酶ZAP-70没有被酪氨酸磷酸化和活化。相反,我们发现其他激酶B-Raf和PKCm在T细胞中被激活,这表明存在新的信号通路,导致完全T细胞增殖,而不依赖于ZAP-70激活。3)我们建立了一种产生小鼠ES细胞衍生DC(ES-DC)的方法。ES-DC的遗传修饰可以通过转染ES细胞并随后分化为DC来完成。通过向小鼠注射用OVA表达载体引入的ES-DCs,在体内有效地引发OVA抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞。表达趋化因子沿着OVA的双转染子ES-DC提供了对表达OVA的肿瘤细胞的有效保护。此外,我们证明了通过用遗传修饰的ES-DC治疗来预防实验性自身免疫性脑脊髓炎。少

项目成果

期刊论文数量(135)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Irie, A. et al.: "Unique T cell proliferation associated with PKCm activation and impaired Zap-70 phosphorylation in recognition of overexpressed HLA/partially agonistic peptide complexes"Eur.J.Immunol.. 33. 1497-1507 (2003)
Irie, A. 等人:“识别过表达的 HLA/部分激动肽复合物时与 PKCm 激活和 Zap-70 磷酸化受损相关的独特 T 细胞增殖”Eur.J.Immunol.. 33. 1497-1507 (2003)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Senju, S., Hirata, S., Matsuyoshi, H., Masuda, M., Uemura, Y., Araki, K., Yamamura, K-I., Nishimura, Y.: "Generation and genetic modification of dendritic cells derived from mouse embryonic stem cells."Blood. 101. 3501-3508 (2003)
Senju, S.、Hirata, S.、Matsuyoshi, H.、Masuda, M.、Uemura, Y.、Araki, K.、Yamamura, K-I.、Nishimura, Y.:“衍生自树突状细胞的生成和遗传修饰
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Nakatsura, T., Yoshitake, Y., Senju, S., Monji, M., Komori, H., Motomura, Y., Hosaka, S., Beppu, T., Ishiko, T., Kamohara, H., Ashihara, H., Katagiri, T., Furukawa, Y., Fujiyama, S., Ogawa, M., Nakamura, Y., Nishimura, Y.: "Glypican-3, overexpressed speci
Nakatsura, T.、Yoshitake, Y.、Senju, S.、Monji, M.、Komori, H.、Motomura, Y.、Hosaka, S.、Beppu, T.、Ishiko, T.、Kamohara, H.、
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Soejima, H.: "The preference to a Th1-type response in patients with coronary spastic angina"Circulation. (in press).
Soejima, H.:“冠状动脉痉挛性心绞痛患者对 Th1 型反应的偏好”循环。
  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Nakatsura T et al.: "Cellular and Humoral Immune Responses to A Human Pancreatic Cancer Antigen, CLP, Originally Defined by the SEREX Method"Eur.J.Immunol. 32. 826-836 (2002)
Nakatsura T 等人:“对人类胰腺癌抗原 (CLP) 的细胞和体液免疫反应,最初由 SEREX 方法定义”Eur.J.Immunol。
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  • 发表时间:
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  • 财政年份:
    1999
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  • 财政年份:
    1997
  • 资助金额:
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  • 批准号:
    08557027
  • 财政年份:
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  • 资助金额:
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  • 财政年份:
    1991
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    $ 8.9万
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知道了