ヒト骨髄性白血病における「静と動」の幹細胞維持・進展メカニズム

人髓系白血病干细胞“静与动”的维持与发展机制

• 批准号: 16H02662
• 负责人: 赤司 浩一
• 金额: $ 30.12万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16H02662/
• 关键词: AML; 白血病幹細胞; 幹細胞; 血液学; 癌微小環境

我々は、先行研究において白血病幹細胞抗原としてTIM-3分子を同定した。TIM-3分子はT細胞においてはexhaustion関連分子として知られているが、ヒト白血病幹細胞においてはリガンドであるgalectin-9の白血病細胞自身からの分泌を介して自己複製能力を正に制御する動的なシグナルを生じることを見出した。本研究計画においては、TIM-3がexhaustion関連分子である事実に着目をして、TIM-3以外のexhaustion関連分子の発現に着目し、白血病幹細胞の機能制御メカニズムの解明を行うことを目的とする。急性骨髄性白血病細胞および骨髄系腫瘍細胞株を用いて細胞表面におけるTIM-3以外の代表的exhaustion分子であるPD-1の発現および機能の解析を開始した。K562細胞は代表的なヒト骨髄系腫瘍細胞株であるが、K562細胞がPD-1を細胞表面に発現していることを見出した。まず、最初にK562細胞を用いてPD-1シグナルの解析を行った。K562を可溶性PD-L1を用いてin vitroで刺激を行ったところ、PD-1の下流に位置するとされるSHP2のリン酸化が生じることを確認した。SHP2のリン酸化は、T細胞においてもPD-1の下流に位置すると考えられており、T細胞と同様にヒト骨髄性白血病においてもPD-1/PD-L1相互作用が生じていることが確認された。さらに、臨床検体においてもPD-1陽性白血病幹細胞に同様のシグナルが生じること、シグナル下流のメカニズムに関しては先行研究の細胞周期との関連性に着目をして採択された基盤S研究で継続予定である。

We want to study leukemia stem cell antigen and TIM-3 molecular identity first. It has been revealed that the TIM-3 molecule is known to be an exhaust-related molecule in T cells, and that in leukemia stem cells, galectin-9 is a molecule that is secreted by the leukemia cells themselves and controls their own replication capabilities. This study aims to investigate the development of exhaust-related molecules other than TIM-3 and the functional regulation of leukemia stem cells. The expression and function of PD-1 in acute osteoblastic leukemia cells and osteoblastic tumor cell lines were analyzed by using exhaust molecules other than TIM-3 on the cell surface K562 cell line represents the development of PD-1 on the cell surface. Initially, K562 cells were used to analyze PD-1 cells. K562 is soluble in PD-L1 and can be used in vitro to stimulate the growth of SHP2. SHP-2 and PD-L-1 interactions are identified in T cell and skeletal leukemia. In addition, the study of PD-1-positive leukemia stem cells in clinical laboratory was carried out in order to determine the relationship between PD-1-positive leukemia stem cells and cell cycle.