マダニの低酸素応答機構の解明と抗マダニ薬の創出

これまでに取り組んできた『マダニの吸血と病原体伝播の分子基盤の解明』から、抗マダニ薬を開発する創薬プラットフォームの構築において、創薬分子の標的となる『吸血・病原体伝播調節物質』が低酸素応答によって一括制御されていることを受けていることが判明している。開始３年目の本年度は、これまでに明らかにされたマダニにおける低酸素応答経路と吸血行動を支える代謝系経路の相互作用の知見をもとに、バベシア原虫感染マダニにおける原虫と低酸素応答経路の相互関係の解析を実施した。はじめに、マダニ個体内におけるバベシア原虫の分化・増殖はマダニ代謝に依存することが分かってきていることを受け、低酸素応答機構と原虫生存に与える影響を調べ、細胞内外、臓器間に構築されたネットワークと、病原体媒介の相互関係の動的変化を病原体伝播システムとして捉えた統括的理解を図った。これによって、①原虫感染によるHR調節物質の阻害・制御の動態及びHR調節物質が原虫の発育・伝播に果たす機能を細胞、組織、臓器別に明らかとなった。②各種阻害剤を用いたキナーゼアッセイを行った結果、マダニ個体における原虫伝播時の役割を明らかにすることができた。③原虫感染が解糖系HIF-1、PI-3K/AKT/TOR経路に及ぼす影響を調べた結果、原虫感染による低酸素応答経路に変動があることが分かった。④さらに、分子間クロストークを介した細胞自律的な原虫制御機構としての低酸素応答経路の機能と役割解明から、マダニ媒介性病原体の発育・伝播を支配する分子基盤が存在することが明らかとなった。

これまでに取り組んできた『マダニの吸血と病原体伝播の分子基盤の解明』から、抗マダニ薬を開発する創薬プラットフォームの構築において、創薬分子の標的となる『吸血・病原体伝播調節物質』が低酸素応答によって一括制御されていることを受けていることが判明している。開始３年目の本年度は、これまでに明らかにされたマダニにおける低酸素応答経路と吸血行動を支える代謝系経路の相互作用の知見をもとに、バベシア原虫感染マダニにおける原虫と低酸素応答経路の相互関係の解析を実施した。はじめに、マダニ個体内におけるバベシア原虫の分化・増殖はマダニ代謝に依存することが分かってきていることを受け、低酸素応答機構と原虫生存に与える影響を調べ、細胞内外、臓器間に構築されたネットワークと、病原体媒介の相互関係の動的変化を病原体伝播システムとして捉えた統括的理解を図った。これによって、①原虫感染によるHR調節物質の阻害・制御の動態及びHR調節物質が原虫の発育・伝播に果たす機能を細胞、組織、臓器別に明らかとなった。②各種阻害剤を用いたキナーゼアッセイを行った結果、マダニ個体における原虫伝播時の役割を明らかにすることができた。③原虫感染が解糖系HIF-1、PI-3K/AKT/TOR経路に及ぼす影響を調べた結果、原虫感染による低酸素応答経路に変動があることが分かった。④さらに、分子間クロストークを介した細胞自律的な原虫制御機構としての低酸素応答経路の機能と役割解明から、マダニ媒介性病原体の発育・伝播を支配する分子基盤が存在することが明らかとなった。