Amide Strategy for the Quick Access to Polycyclic Alkaloids

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複雑な分子構造ゆえに医薬品候補から除外されていた多環性アルカロイドを完全化学合成で実践供給するため、アミド基選択的な求核付加反応を基盤とした「超短工程化アミド戦略」の一般化と、多環性アルカロイドの短工程合成を目的とした。本戦略では、１）入手容易で化学的に安定なアミドを出発原料とし、２）合成序盤におけるアミド基の反応性を利用した連続的な骨格形成と、３）合成終盤のアミド基選択的な求核付加反応により、これまでの常識を超えた短工程数で、多置換アミン骨格が合成可能になる。具体的には、還元的アゾメチンイリド合成法による二量体インドールアルカロイドの全合成（課題1）、還元的ニトロン合成法によるカリシフィリンＢの全合成（課題2）、還元的Mannich反応を鍵反応としマナドマンザミンAの全合成（課題3）である。（課題１）入手容易なラクタムから、アルキル化を用いた骨格形成で得られた基質に対し、還元的アゾメチンイリド合成法を適用し、共通中間体となる三環性ケトンを得た。続いて、Fisherインドール合成により、アスピドスペルマ類に属する単量体インドールアルカロイドの迅速全合成に成功した。また、新たな「超短工程化アミド戦略」を拡張し、Ir還元触媒と光還元触媒を組み合わせたアミド基変換反応を開発し、エブルナン類の単量体インドールの全合成に成功した。（課題２）市販原料より3工程で調製できるキラルなラクタムに対し、アルキル化とラクタム窒素の酸化反応で、N-ヒドロキシラクタムを得た。得られたラクタムに還元的ニトロン合成法を適用し、カリシフィリンＢの全合成における三環性中間体の合成に成功した。（課題３）マナドマンザミンの全合成における鍵反応：還元的Mannich反応に用いる2つの大員環構築に取り組んだ。Z-選択的なWittigカップリングとマクロラクタム化を組み合わせ、大環状ラクタムの合成に成功した。