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嗜好味受容体におけるリガンド選択性・感受性を決定する因子の構造活性相関による同定

利用构效关系鉴定决定适口性受体配体选择性和敏感性的因素

基本信息

批准号：
22H02282
负责人：
三坂巧
金额：
$ 11.15万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02282/
关键词：
食品食品機能嗜好性味覚受容体

项目摘要

本研究では、嗜好味受容体におけるリガンド選択性・感受性に、受容体内部のどの部分が関与しているのかを、構造活性相関解析によって実験的に明らかにすることを目的とする。更に、得られた知見をもとにして、点変異導入による高感度型ヒト味覚受容体の創出にも挑戦する。うま味受容体のリガンド感受性については、我々が以前に行ったヒト・マウス受容体の比較から、リガンド結合ドメインとは離れたドメインを介したアロステリック制御機構の存在が明らかになっている。そこで、まずヒト・マウス受容体の比較から見出されたヒトT1R1の細胞外領域において受容体活性調節に関わる6残基を対象に、それぞれを複数種類のアミノ酸残基に変異させた網羅的な点変異体シリーズをデザインし、これらの点変異導入が受容体の活性の強さやリガンドに対する感受性に与える影響を評価した。その結果、細胞外領域の蝶番部分の入り口付近に位置するK379とR307において、側鎖の電荷やアミノ酸サイズを変化させた場合に、グルタミン酸に対する応答活性（応答強度または応答感度）が上昇した点変異体が複数得られた。特に電荷を変化させた場合に受容体活性が顕著に上昇する傾向を示したことから、この2残基の側鎖に存在する陽電荷が、ヒトうま味受容体の活性調節に強い影響を与えることが予想された。一方で、細胞外領域の内側に位置するM320の変異体については、T1R1膜貫通領域に作用する人工うま味物質に対して高感度に応答する変異体が存在していた。この現象については、側鎖に水酸基を含む残基への変異導入によって新たに水素結合が形成され、受容体構造に影響を及ぼす可能性が示唆された。

The purpose of this study is to analyze the relationship between the selectivity and sensitivity of taste receptors and the relationship between the internal parts of receptors and the structural activity of taste receptors. What's more, with the insights gained, the creation of high-sensitivity visual receptors is challenged by the introduction of changes. The receptivity of the receptor is different from that of the previous receptor. The receptivity of the receptor is different from that of the previous receptor. The receptivity of the receptor is different from that of the previous receptor. Comparison of receptor activity in the extracellular domain of T1R1 shows that there are six residues involved in the regulation of receptor activity in the extracellular domain of T1R1, and the effects of different kinds of acid residues on receptor activity are evaluated. As a result, the extracellular domain of the butterfly part of the entrance close to the position of K379 and R307, side lock charge and acid change, the response activity (response intensity and response sensitivity) of the butterfly part of the acid change from one point to another. In particular, the receptor activity tends to increase due to the presence of a positive charge on the receptor. The position of M320 on the inner side of the extracellular domain is different from that of T1R1 membrane. The effect of artificial odor substances on the high sensitivity of the membrane is different. This phenomenon is due to the introduction of different amino acid residues, the formation of new amino acid residues, and the possibility of formation of new amino acid residues.