ビルドアップライブラリー構築法を用いた薬剤耐性菌リードの創出研究

天然物は人智を超えた活性・構造を有する重要な創薬シード分子である。中分子天然物を創薬リードへと昇華させるためには、包括的な天然物誘導体から構成されるライブラリーの構築は極めて大きな意義を持つ。申請者はこれまで、迅速かつ網羅的な中分子天然物ライブラリーの合成を可能とする「ビルドアップライブラリー構築」とその直接生物活性評価スキームを開発してきた。本申請研究では、本法を更に創薬リード創出に資する強力な中分子天然物創薬プラットホームとすべく、さらに①標的とする天然物とアクセサリーの拡充と、②様々な生物学的等価体に変換と構造最適化を行う事で、創薬リード創出を図る。令和4年度は、コリスチン、リファンピシン、ツニカマイシン、ムレイドマイシン等のビル負度アップライブラリーを作製した。更にその直接の生物活性評価を迅速に行う事により、コリスチン、ツニカマイシン、ムレイドマイシンの３つについては、もとの天然物の生物活性を凌駕する誘導体を同定する事が出来た。また、ムライマイシンについては、連結部であるヒドラゾン構造を、化学的・生物学的により安定な結合に変換した誘導体も合成し、in vitroでの生物活性の向上と、in vivoで薬理活性を発現する誘導体の同定に至っている。コリスチンに関する論文は、既にJ. Am. Chem. Soc.にて公表されている。ムライマイシンに関する研究については、論文投稿中である。

天然物は人智を超えた活性・構造を有する重要な創薬シード分子である。中分子天然物を創薬リードへと昇華させるためには、包括的な天然物誘導体から構成されるライブラリーの構築は極めて大きな意義を持つ。申請者はこれまで、迅速かつ網羅的な中分子天然物ライブラリーの合成を可能とする「ビルドアップライブラリー構築」とその直接生物活性評価スキームを開発してきた。本申請研究では、本法を更に創薬リード創出に資する強力な中分子天然物創薬プラットホームとすべく、さらに①標的とする天然物とアクセサリーの拡充と、②様々な生物学的等価体に変換と構造最適化を行う事で、創薬リード創出を図る。令和4年度は、コリスチン、リファンピシン、ツニカマイシン、ムレイドマイシン等のビル負度アップライブラリーを作製した。更にその直接の生物活性評価を迅速に行う事により、コリスチン、ツニカマイシン、ムレイドマイシンの３つについては、もとの天然物の生物活性を凌駕する誘導体を同定する事が出来た。また、ムライマイシンについては、連結部であるヒドラゾン構造を、化学的・生物学的により安定な結合に変換した誘導体も合成し、in vitroでの生物活性の向上と、in vivoで薬理活性を発現する誘導体の同定に至っている。コリスチンに関する論文は、既にJ. Am. Chem. Soc.にて公表されている。ムライマイシンに関する研究については、論文投稿中である。