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Hsp90を分子標的とする多角的抗癌剤開発

开发针对Hsp90的多方面抗癌药物

基本信息

批准号：
18790083
负责人：
市川聡
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790083/
关键词：
構造に基づいた薬物設計 Hsp90 抗癌剤 2量体

项目摘要

構造に基づいた薬物設計(Structure Based Drug Design, SBDD)を基盤として、複数の癌関連clientの機能発現タンパク質の機能と安定性を調節する分子シャペロンHsp90の阻害剤開発研究を行った。本年度は各種ヒト乳癌細胞(MCF7, Skbr3)に対して増殖抑制活性の増強がみられたN末端結合分子2量体の構造最適化を行った。その結果、C20リンカーで連結した化合物が、各種腫瘍細胞に対して20-30倍の活性増強(IC_<50>=1.2-1.5 μM)を示すことが明らかとした。さらにこれらの化合物で処理した細胞ではHer2の分解が観察されたことから、細胞内に取り込まれた後に確かにHsp90を阻害していることも示唆された。本年度はさらに新規N末端結合型のHsp90の阻害剤の開発研究も行った。すなわち、天然の基質であるATPと、N末端結合型の天然物であるゲルダナマイシンをハイブリッドしたシクロファン含有アデノシン誘導体を設計した。まず予備検証として、非環状型のアデノシン誘導体を合成し、MCF7に対する細胞増殖抑制活性を検討した。その結果、この化合物は中程度の活性(IC_<50>=50 μM)を示すことがわかったため、目的とする化合物の合成を検討した。アミドの回転異性の制御を利用した効率的な閉環メタセシス反応を用いることにより、シクロファン含有アデノシン誘導体の効率的かつ系統的な合成経路を確立することができた。合成した化合物の生物活性評価に関しては、現在検討中である。

Structure Based Drug Design (SBDD) is used to study the development of a novel drug inhibitor Hsp90 based on the molecular structure of the drug inhibitor Hsp90. This year, we have been working to optimize the structure of the N-terminal binding molecule 2 mer for enhanced proliferation inhibitory activity in various breast cancer cells (MCF7, Skbr3). The results showed that the activity of C20-linked compounds increased by 20-30 fold (IC_<50>=1.2-1.5 μM) against various tumor cells. The compound was used to detect the decomposition of Her2 in cells, and to detect Hsp90 in cells. This year, the research on the development of new N-terminal binding Hsp90 inhibitors was carried out. The natural substrate contains ATP and N-terminal bound natural substances. To investigate the inhibitory activity of MCF7 on cell proliferation in vitro and in vivo The results showed that the activity of these compounds was moderate (IC_<50>=50 μM). A closed-loop approach to the control of the response of the response Bioactivity evaluation of synthetic compounds is an important aspect of the present study.