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糖供与体2リン酸-2価金属キレート構造に着目した糖転移酵素阻害剤の開発

专注于糖供体二磷酸-二价金属螯合物结构的糖基转移酶抑制剂的开发

基本信息

批准号：
16790002
负责人：
市川聡
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、糖供与体二リン酸-二価金属キレート構造に着目した新規糖転位酵素阻害剤の開発を目的とするものであり、本年度は以下の事柄を行った。1.昨年度までに確立したTunicaminyluracilの合成法を基盤として、各種Tunicaminyluracil誘導体を合成した。子ウシ由来β1,4-GalT-Iを用いた阻害実験を行った結果、11'-phenylthio tunicaminyluracilにβ1,4-GalT-I阻害活性があることを見出した。2.糖供与体二リン酸-二価金属キレート構造をガラクトピラノース、ベンゼンジメタノール、アルキル・アルケニルリンカーで模倣し、ガラクトースとウリジンを連結した化合物を設計した。各種誘導体はそれぞれワンポットグリコシル化反応、アルキル化・グリコシル化反応、クロスメタセシス反応を用いることで効率的かつ網羅的に合成することができた。合成した化合物群のβ1,4-GalT-I阻害活性を検討したが、活性は認められなかった。現在は活性を有する化合物を見出すべく、β1,4-GalT-IのX線結晶構造を基にしたin silicoバーチャルスクリーニングを取り入れて、新たな誘導体の設計・合成を継続している。3.β1,4-GalT-I阻害活性が認められた11'-phenylthio tunicaminyluracilに関しても、β1,4-GalT-Iとのドッキングスタディーを行った結果、undecose内ピラノース環が二リン酸-二価金属キレート構造をうまく模倣しうることが示唆された。本結果をもとにして構造情報に基づいた薬物設計(SBDD)を行い、さらに強いβ1,4-GalT-I阻害活性を有するtunicaminyluracil誘導体の合成を行っている。

This study aims to develop a new enzyme inhibitor for sugar supply and diacid. 1. The synthesis method of Tunicaminyluracil was established yesterday, and various Tunicaminyluracil inducers were synthesized. The results showed that the inhibition activity of β1,4-GalT-I was induced by β1,4-GalT-I and β1,4-GalT-I was induced by β1,4-GalT-I. 2. The sugar donor and the bis-acid-bis-metal compound structure are designed to mimic, link and link compounds. All kinds of inducers are composed of different kinds of materials.β1,4-GalT-I Inhibitory Activity of Synthetic Compounds Now active compounds are found in the X-ray crystal structure of β1,4-GalT-I. 3.β1,4-GalT-I inhibitor activity was determined by the reaction of β1,4-GalT-I with 11'-phenylthio tunicaminyluracil. These results provide a framework for the synthesis of tunicaminyluracil inducers with structural information based on compound design (SBDD) and strong β1,4-GalT-I inhibitory activity.