優れた抗菌剤の開発を目指したペプチドグリカン生合成阻害物質の創製

本研究はリポシドマイシンの特異な構造と優れた生物活性を利用する抗菌剤の開発を目的としており、誘導体合成を見据えた全合成研究を行っている。本年度は、昨年度に合成した5'-O-β-アミノリボシル-5'-C-グリシルウリジン1を鍵中間体として各種化学変換後、リポシドマイシンに特徴的な構造である7員環ジアゼパノン構造の構築を検討した。その結果、シッフ塩基形成に続くヒドリド還元によりジアゼパノン環を構築することができ、リポシドマイシンのコア構造の保護体2の合成を完了した。リポシドマイシンが有する長鎖脂肪酸は、抗菌活性の発現に必要とされる細菌細胞壁・細胞膜透過性に重要な役割をはたしていると考えられる。本化合物2は、各種長鎖脂肪酸を容易に導入しうる有用な合成中間体であるうえ、2の各種合成中間体はリポシドマイシンの部分構造欠除誘導体とみなすことができるために、本研究はリポシドマイシンの構造活性相関を検討するうえで有用な合成法を提供しうるものと考えられる。また本年度はリポシドマイシン誘導体の合成の一環として、類縁化合物の合成研究にも展開した。5'-O-β-アミノリボシル-5'-C-グリシルウリジン1の6'位アミノ基にアルキルアミノ基を導入し、各種官能基を変換することで同じく抗菌活性を有するFR-900493誘導体を合成した。これにより、複雑な構造を有するリポシドマイシンの構造を単純化した化合物の合成が容易となり、リポシドマイシン誘導体合成を効率的・網羅的に行うための合成法を確立することができた。今後は各種化合物の生物活性評価を行う予定である。

本研究はリポシドマイシンの特異な構造と優れた生物活性を利用する抗菌剤の開発を目的としており、誘導体合成を見据えた全合成研究を行っている。本年度は、昨年度に合成した5'-O-β-アミノリボシル-5'-C-グリシルウリジン1を鍵中間体として各種化学変換後、リポシドマイシンに特徴的な構造である7員環ジアゼパノン構造の構築を検討した。その結果、シッフ塩基形成に続くヒドリド還元によりジアゼパノン環を構築することができ、リポシドマイシンのコア構造の保護体2の合成を完了した。リポシドマイシンが有する長鎖脂肪酸は、抗菌活性の発現に必要とされる細菌細胞壁・細胞膜透過性に重要な役割をはたしていると考えられる。本化合物2は、各種長鎖脂肪酸を容易に導入しうる有用な合成中間体であるうえ、2の各種合成中間体はリポシドマイシンの部分構造欠除誘導体とみなすことができるために、本研究はリポシドマイシンの構造活性相関を検討するうえで有用な合成法を提供しうるものと考えられる。また本年度はリポシドマイシン誘導体の合成の一環として、類縁化合物の合成研究にも展開した。5'-O-β-アミノリボシル-5'-C-グリシルウリジン1の6'位アミノ基にアルキルアミノ基を導入し、各種官能基を変換することで同じく抗菌活性を有するFR-900493誘導体を合成した。これにより、複雑な構造を有するリポシドマイシンの構造を単純化した化合物の合成が容易となり、リポシドマイシン誘導体合成を効率的・網羅的に行うための合成法を確立することができた。今後は各種化合物の生物活性評価を行う予定である。