排出を起点とした代謝恒常性制御機構の遺伝学的解析

我々は生まれてから死ぬまで外部から栄養を摂取し続ける。個体の代謝状態を考える上で、摂取する栄養素やその吸収・代謝調節については頻繁に議論されてきた。一方、過剰な栄養摂取や不必要な代謝物が蓄積した際、それらを効率的に体外へと排出することで恒常性を担保する仕組みが考えられるが、その理解は立ち遅れている。本研究では、ショウジョウバエ遺伝学を用いて、全身的な代謝恒常性維持に資する腎尿細管からの排出機構を解明する。尿細管から排出される老廃物を網羅的に定量し、その排出を制御する機構を明らかにする。また、加齢にともなう腎機能破綻により、全身代謝恒常性が崩れる機構を解明するとともに、排出機能亢進による健康寿命延伸が可能かどうか検証する。本年度においては、正常な若齢個体における排出物中の代謝物(老廃物)を液体クロマトグラフィータンデム質量分析計 (LC-MS/MS)を用いて、高精度に定量した。また摂食するタンパク質量を変化させた場合のアミノ酸組成について定量し、アミノ酸の種類によって排出率に差が出ることを明らかにした。また、排出スピードを定量するため、2種類の色素を用いた解析系を構築した。一方、マルピーギ管(腎尿細管)にImd経路活性化による炎症応答が起きた場合に腎機能が低下することを見出した。このモデルでは細胞死や臓器傷害が起こること、RNAseqからHsp60ファミリーなどのストレス応答遺伝子が強く動くこと、また全身の水分バランスが崩れることを見出した。また、この傷害を引き起こす決定的な因子を遺伝学的にスクリーニングできた。

我々は生まれてから死ぬまで外部から栄養を摂取し続ける。個体の代謝状態を考える上で、摂取する栄養素やその吸収・代謝調節については頻繁に議論されてきた。一方、過剰な栄養摂取や不必要な代謝物が蓄積した際、それらを効率的に体外へと排出することで恒常性を担保する仕組みが考えられるが、その理解は立ち遅れている。本研究では、ショウジョウバエ遺伝学を用いて、全身的な代謝恒常性維持に資する腎尿細管からの排出機構を解明する。尿細管から排出される老廃物を網羅的に定量し、その排出を制御する機構を明らかにする。また、加齢にともなう腎機能破綻により、全身代謝恒常性が崩れる機構を解明するとともに、排出機能亢進による健康寿命延伸が可能かどうか検証する。本年度においては、正常な若齢個体における排出物中の代謝物(老廃物)を液体クロマトグラフィータンデム質量分析計 (LC-MS/MS)を用いて、高精度に定量した。また摂食するタンパク質量を変化させた場合のアミノ酸組成について定量し、アミノ酸の種類によって排出率に差が出ることを明らかにした。また、排出スピードを定量するため、2種類の色素を用いた解析系を構築した。一方、マルピーギ管(腎尿細管)にImd経路活性化による炎症応答が起きた場合に腎機能が低下することを見出した。このモデルでは細胞死や臓器傷害が起こること、RNAseqからHsp60ファミリーなどのストレス応答遺伝子が強く動くこと、また全身の水分バランスが崩れることを見出した。また、この傷害を引き起こす決定的な因子を遺伝学的にスクリーニングできた。