メチオニンによる腸幹細胞の増殖制御機構の解明

阐明蛋氨酸控制肠道干细胞增殖的机制

• 批准号: 15K14949
• 负责人: 小幡 史明
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15K14949/
• 关键词: 腸幹細胞; 代謝; メチオニン; SAM; メチル化; 細胞増殖; 翻訳; 寿命

腸の恒常性は腸幹細胞(ISC)の持続的な増殖によって達成されるため、その増殖は厳密に制御されている。本研究ではショウジョウバエの中腸をモデルとして、メチオニンの代謝産物であるSアデノシルメチオニン(SAM)がISC増殖を制御することを明らかにした。SAMは大腸菌からヒトまで進化的に保存された普遍的なメチル基ドナーである。そこでSAMの下流でISC増殖を制御するメチル基転移酵素(MTase)を探索した結果、翻訳に関係するいくつかのメチル化ターゲットを絞り込むことができた。このことから、摂取したメチオニンが、腸細胞内でSAMへと代謝された後にメチル基供与体として働き、翻訳を制御することで腸幹細胞増殖を調節していることが明らかとなった（論文投稿準備中）。一方、腸の恒常性は個体の寿命に影響することから、メチオニン代謝と寿命との関係についても解析をおこなった。その結果、加齢にともなって個体全体のSAM量が増加することが明らかとなった。そこでSAM量を代謝調節する酵素であるGnmt（グリシンNメチルトランスフェラーゼ）を過剰に発現させて、加齢に伴うSAM量増加を抑制したところ、個体の寿命が延長することを見出した。Gnmtは、栄養制限によって活性化する転写因子であるdFoxOによって制御されている。予想通りGnmtの変異体では栄養制限による寿命延長が見られなかった。このことから、GnmtによるSAM量制御が寿命を決定する重要な要素であることを明らかにした。本研究成果については英国誌Nature Communicationsに発表した。

Im の constancy は intestinal stem cells (ISC) の hold 続 な raised colonization に よ っ て reached さ れ る た め, そ の raised colonization は 厳 dense に suppression さ れ て い る. This study で は シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ の in intestinal を モ デ ル と し て, メ チ オ ニ ン の metabolites で あ る S ア デ ノ シ ル メ チ オ ニ ン (SAM) が ISC raised colonization を suppression す る こ と を Ming ら か に し た. SAM である coliform らヒトまで evolutionary に preserves された universal なメチ である base ドナ である である である. そ こ で SAM の obscene で ISC raised colonization を suppression す る メ チ ル base planning shift enzyme (MTase) を explore し た results, double 訳 に masato is す る い く つ か の メ チ ル change タ ー ゲ ッ ト を ground り 込 む こ と が で き た. こ の こ と か ら,, take し た メ チ オ ニ ン が, intestinal cells で SAM へ と metabolic さ れ た after に メ チ ル base body and supply と し て 働 き, double 訳 を suppression す る こ と で を regulating intestinal stem cells raised colonization し て い る こ と が Ming ら か と な っ た (in paper submitted to prepare). Party, intestinal の constancy は individual の に life す る こ と か ら, メ チ オ ニ ン metabolic と life と の masato is に つ い て も parsing を お こ な っ た. The そ そ result, adding 齢にと なって なって なって of the individual, the total <s:1> SAM quantity が increases by する とが とが とが, and the ら となった となった となった. そ こ で SAM quantity を metabolic regulation す る enzyme で あ る Gnmt (グ リ シ ン N メ チ ル ト ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ) を before turning に 発 now さ せ て, 齢 に with う SAM amount raised を requirement by inhibiting し た と こ ろ, individual の living longer す が る こ と を shows し た. Gnmt 栄 and 栄 restrict によって activation する転 writing factor であるdFoxOによって control されて る る る. To extend the による lifespan of <s:1> Gnmt <s:1> variants through で 栄 栄 栄 栄, see られな った った った. こ の こ と か ら, Gnmt に よ る SAM quantity suppression が を decided life す る is key factor な で あ る こ と を Ming ら か に し た. The research results of this study are に, に, て, て, British journal, Nature Communicationsに, and た.

项目成果

Enhancing S-adenosyl-methionine catabolism extends Drosophila lifespan.

• DOI: 10.1038/ncomms9332
• 发表时间: 2015-09-18
• 期刊: Nature communications
• 影响因子: 16.6
• 作者: Obata F;Miura M
• 通讯作者: Miura M