メチオニンによる腸幹細胞の増殖制御機構の解明

阐明蛋氨酸控制肠道干细胞增殖的机制

基本信息

批准号：
15K14949
负责人：
小幡史明
金额：
$ 2.41万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15K14949/
关键词：
腸幹細胞代謝メチオニン SAM メチル化細胞増殖翻訳寿命

项目摘要

腸の恒常性は腸幹細胞(ISC)の持続的な増殖によって達成されるため、その増殖は厳密に制御されている。本研究ではショウジョウバエの中腸をモデルとして、メチオニンの代謝産物であるSアデノシルメチオニン(SAM)がISC増殖を制御することを明らかにした。SAMは大腸菌からヒトまで進化的に保存された普遍的なメチル基ドナーである。そこでSAMの下流でISC増殖を制御するメチル基転移酵素(MTase)を探索した結果、翻訳に関係するいくつかのメチル化ターゲットを絞り込むことができた。このことから、摂取したメチオニンが、腸細胞内でSAMへと代謝された後にメチル基供与体として働き、翻訳を制御することで腸幹細胞増殖を調節していることが明らかとなった（論文投稿準備中）。一方、腸の恒常性は個体の寿命に影響することから、メチオニン代謝と寿命との関係についても解析をおこなった。その結果、加齢にともなって個体全体のSAM量が増加することが明らかとなった。そこでSAM量を代謝調節する酵素であるGnmt（グリシンNメチルトランスフェラーゼ）を過剰に発現させて、加齢に伴うSAM量増加を抑制したところ、個体の寿命が延長することを見出した。Gnmtは、栄養制限によって活性化する転写因子であるdFoxOによって制御されている。予想通りGnmtの変異体では栄養制限による寿命延長が見られなかった。このことから、GnmtによるSAM量制御が寿命を決定する重要な要素であることを明らかにした。本研究成果については英国誌Nature Communicationsに発表した。

肠内稳态是通过肠道干细胞（ISC）持续增殖而实现的，因此严格控制其增殖。在这项研究中，使用果蝇的中肠作为模型，我们揭示了S腺苷硫氨酸（SAM）是蛋氨酸的代谢产物，可调节ISC增殖。 SAM是从大肠杆菌到人类的进化保守的通用甲基捐赠者。因此，我们搜索了调节SAM下游ISC生长的甲基转移酶（MTase），并能够缩小与翻译相关的一些甲基化靶标。这表明，摄入的蛋氨酸在肠细胞中被代谢为SAM后充当甲基供体，并通过控制翻译来调节肠道干细胞增殖（准备提交纸张）。另一方面，由于肠内稳态会影响单个寿命，因此我们还分析了蛋氨酸代谢和寿命之间的关系。结果，已经揭示了整个个体中SAM的数量随着年龄的增长而增加。因此，我们发现GNMT（甘氨酸N甲基转移酶）是一种代谢调节SAM水平的酶，以抑制与年龄相关的SAM水平的增加，并且个人的寿命延长了。 GNMT受DFOXO的调节，DFOXO是由营养限制激活的转录因子。不出所料，由于营养限制，在GNMT突变体中不再观察到寿命。这表明GNMT对SAM数量的控制是确定寿命的重要因素。这项研究的结果发表在《英国杂志自然通讯》上。