comprehensive search for expanded repeats in neurodegenerative diseaess

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本研究では、封入体形成が病理学的特徴である神経変性疾患に着目して、非翻訳領域のリピート伸長配列を探索し、発症機構を解明することを目的とする。この考え方は、非翻訳領域のリピート伸長配列は、Repeat Associated Non-AUG translation (RAN translation) を引き起こし、異常なアミノ酸配列を有するタンパクへの翻訳が行われ、その結果、封入体を形成するという仮説に基づいている。リピート伸長配列の検出は、short read sequencerでは困難であることから、long read sequencer による全ゲノムシーケンス解析を実施し、伸長リピート配列を検出する独自に開発したプログラムを用いて、伸長リピート配列をゲノム全域から検出し、これらの伸長リピート配列が発症者において、over-representation されている伸長リピート配列の発見を目指す。発症年齢の早いextreme phenotype を示すアルツハイマー病、家族歴を有する家族性アルツハイマー病症例を中心に7例を選択して、long read sequencer (Pacific Bioscience s 社のSequel II) を用いて、ロングリードシーケンス解析を実施した。long read sequencerは、error readを生じやすく精度が十分でないことから、circular consensus sequencing (CCS) というアルゴリズムにより、精度の改善が行われているが、伸長リピート配列のようなlow complexity sequenceに対しては、有効性は限られている。この課題を克服するために、ロングリードシーケンス解析において、CCSだけでなく、CCSアルゴリズムを用いずにBAMファイルを取得することもあわせて行った。