骨・関節における自己寛容破綻機構の解明と新規治療法の開発

近年、組織の恒常性維持や病態形成における間葉系細胞と免疫細胞の相互作用の意義に注目が集まっている。滑膜の炎症に伴って骨や軟骨の破壊が進行する自己免疫疾患である関節リウマチの病態解明においても免疫-間葉系-骨の3者相互作用の理解が重要であると考えられる。われわれはこれまで滑膜線維芽細胞が破骨細胞誘導因子RANKL を発現する主要な細胞として骨破壊を誘導することを見出してきたが、組織破壊型の病的滑膜線維芽細胞の形成機構は不明であった。今年度は組織破壊型の病的滑膜線維芽細胞の形成機構に着手し、関節リウマチ患者の滑膜線維芽細胞のエピゲノム解析により、線維芽細胞特異的に RANKL 遺伝子発現を制御するエンハンサー (E3) 領域を同定した。さらに転写因子 ETS1 が E3 領域に結合し、骨・軟 骨破壊を促進する RANKL や MMP など遺伝子の発現を促進することを見 出した。滑膜線維芽細胞特異的 ETS1 欠損マウスを作製し、関節炎を誘導した結果、ETS1 欠損は炎症には影響がない一方で、骨と軟骨の破壊が 抑制されることが明らかとなった。ETS1 は TNF 等の炎症性サイトカイン刺激や滑膜表層部の低酸素環境により発現が誘導されることが示唆された。本研究により ETS1 が、組織破壊型の病的線維芽細胞の形成において鍵となる役割を担うことが明らかとなった。滑膜線維芽細胞の ETS1 の発現や機能の制御により関節リウマチの骨と軟骨破壊を同時に抑制する新しい治療法の開発に繋がると考えられる。

近年、組織の恒常性維持や病態形成における間葉系細胞と免疫細胞の相互作用の意義に注目が集まっている。滑膜の炎症に伴って骨や軟骨の破壊が進行する自己免疫疾患である関節リウマチの病態解明においても免疫-間葉系-骨の3者相互作用の理解が重要であると考えられる。われわれはこれまで滑膜線維芽細胞が破骨細胞誘導因子RANKL を発現する主要な細胞として骨破壊を誘導することを見出してきたが、組織破壊型の病的滑膜線維芽細胞の形成機構は不明であった。今年度は組織破壊型の病的滑膜線維芽細胞の形成機構に着手し、関節リウマチ患者の滑膜線維芽細胞のエピゲノム解析により、線維芽細胞特異的に RANKL 遺伝子発現を制御するエンハンサー (E3) 領域を同定した。さらに転写因子 ETS1 が E3 領域に結合し、骨・軟 骨破壊を促進する RANKL や MMP など遺伝子の発現を促進することを見 出した。滑膜線維芽細胞特異的 ETS1 欠損マウスを作製し、関節炎を誘導した結果、ETS1 欠損は炎症には影響がない一方で、骨と軟骨の破壊が 抑制されることが明らかとなった。ETS1 は TNF 等の炎症性サイトカイン刺激や滑膜表層部の低酸素環境により発現が誘導されることが示唆された。本研究により ETS1 が、組織破壊型の病的線維芽細胞の形成において鍵となる役割を担うことが明らかとなった。滑膜線維芽細胞の ETS1 の発現や機能の制御により関節リウマチの骨と軟骨破壊を同時に抑制する新しい治療法の開発に繋がると考えられる。