制御性T細胞を用いた炎症性骨疾患の治療法の開発

関節リウマチは全人口の1%が罹患する国民病であるが発症機序の全容は明らかになっていない。近年T細胞を標的とした治療法の有効性が示されておりT細胞の重要性が広く認識されつつある。T細胞には免疫応答を抑制する、制御性T細胞等のサブセットと、免疫応答を促進するサブセットに分けられる。本年度では、関節炎誘導性の高い細胞群を新規に同定し、この細胞群は、破骨細胞誘導因子であるRANKLを高く発現することを示した。滑膜細胞が発現するRANKLとの重要性を比較する目的で、T細胞上のRANKLの発現を欠損させたマウスと滑膜上のRANKLを欠損させた実験系の構築を行った。その結果、滑膜細胞が発現するRANKが主要な役割を果たすことを見出した。一方で滑膜細胞のRANKL発現がない状況においても、関節炎誘導性の高い細胞群は、効率的に破骨細胞の形成の促進を行うことを明らかにした。この知見はT細胞免疫の理解に基づいた治療法の確立に貢献すると考えられる。制御性T細胞の細胞数はT細胞特異的にSTIM1,2を欠損したマウスでは減少することが報告されているが制御性T細胞におけるSTIMの役割の詳細は不明であった。これまでにIL-2シグナルの異常が細胞数減少の原因であることを示唆する結果が得られていた。本年度ではFoxp3ノックインマウスやT特異的にSTIMを欠損させたマウスを交配し、STIM欠損の制御性T細胞を単離する実験系を用いて、IL-2シグナルを持続的に活性化させると細胞数は回復するが、抑制機能は回復しないという予備的な結果が得られていたが、本年度は決定的なものとした。STIM分子は制御性T細胞の抑制機能関連分子の発現を制御すると考えられる。この知見は制御性T細胞の抑制機能のメカニズムの解明に貢献すると考えられる。

関節リウマチは全人口の1%が罹患する国民病であるが発症機序の全容は明らかになっていない。近年T細胞を標的とした治療法の有効性が示されておりT細胞の重要性が広く認識されつつある。T細胞には免疫応答を抑制する、制御性T細胞等のサブセットと、免疫応答を促進するサブセットに分けられる。本年度では、関節炎誘導性の高い細胞群を新規に同定し、この細胞群は、破骨細胞誘導因子であるRANKLを高く発現することを示した。滑膜細胞が発現するRANKLとの重要性を比較する目的で、T細胞上のRANKLの発現を欠損させたマウスと滑膜上のRANKLを欠損させた実験系の構築を行った。その結果、滑膜細胞が発現するRANKが主要な役割を果たすことを見出した。一方で滑膜細胞のRANKL発現がない状況においても、関節炎誘導性の高い細胞群は、効率的に破骨細胞の形成の促進を行うことを明らかにした。この知見はT細胞免疫の理解に基づいた治療法の確立に貢献すると考えられる。制御性T細胞の細胞数はT細胞特異的にSTIM1,2を欠損したマウスでは減少することが報告されているが制御性T細胞におけるSTIMの役割の詳細は不明であった。これまでにIL-2シグナルの異常が細胞数減少の原因であることを示唆する結果が得られていた。本年度ではFoxp3ノックインマウスやT特異的にSTIMを欠損させたマウスを交配し、STIM欠損の制御性T細胞を単離する実験系を用いて、IL-2シグナルを持続的に活性化させると細胞数は回復するが、抑制機能は回復しないという予備的な結果が得られていたが、本年度は決定的なものとした。STIM分子は制御性T細胞の抑制機能関連分子の発現を制御すると考えられる。この知見は制御性T細胞の抑制機能のメカニズムの解明に貢献すると考えられる。