胸腺の退縮における微小環境ダイナミクスの解明

胸腺のストロマ細胞は、T細胞の生成と抗原認識能の決定に重要な役割を果たしている。胸腺は加齢や妊娠やストレスによって退縮し、これがT細胞生成能の低下をもたらす。しかし、胸腺退縮の要因となる胸腺ストロマ細胞の変化の実体は明らかになっていない。本研究ではマウスをモデル動物として、胸腺退縮の鍵となる胸腺ストロマ細胞およびその機能分子を同定し、胸腺退縮のしくみを分子レベルで解明する。また、胸腺の退縮がT細胞機能に与える影響をTCRの抗原認識能の観点から理解することをめざす。野生型マウスの若齢期と老齢期の胸腺ストロマ細胞を解析し、遺伝子発現プロファイルを得た。遺伝子改変マウスを用いて、通常は分離困難なストロマ細胞集団を分けることにも成功した。退縮時の胸腺ストロマ細胞の変化の全容が明らかになりつつある。また、老齢期の胸腺には、若齢期にはみられないTCRクローンをもつT細胞が検出された。老齢期では負の選択が障害される可能性について検証を進めている。胸腺退縮の制御因子候補について、cKOマウスを作製した。また、特定の胸腺ストロマ細胞の役割を調べるため、標的遺伝子の下流にloxP-pA-loxP-DTAを挿入したノックインマウスを作製し、Cre系統との交配により目的のストロマ細胞を特異的に除去するcell ablationマウスを樹立した。これらのマウスの表現型解析を進めると同時に、上記の解析で見出された遺伝子や細胞集団の機能を解明するための遺伝子改変マウスの作製に着手している。さらに、独自のTCRシーケンス解析法を用いて、老齢期の胸腺におけるTCRレパトアを解析した。退縮期のTCRレパトアは、負の選択が障害された状態と近い傾向を示した。今後、pMHCテトラマー染色やシングルセルTCR-seq解析によって、TCRの抗原認識がどのように変化しているかを精査してゆく。

胸腺のストロマ細胞は、T細胞の生成と抗原認識能の決定に重要な役割を果たしている。胸腺は加齢や妊娠やストレスによって退縮し、これがT細胞生成能の低下をもたらす。しかし、胸腺退縮の要因となる胸腺ストロマ細胞の変化の実体は明らかになっていない。本研究ではマウスをモデル動物として、胸腺退縮の鍵となる胸腺ストロマ細胞およびその機能分子を同定し、胸腺退縮のしくみを分子レベルで解明する。また、胸腺の退縮がT細胞機能に与える影響をTCRの抗原認識能の観点から理解することをめざす。野生型マウスの若齢期と老齢期の胸腺ストロマ細胞を解析し、遺伝子発現プロファイルを得た。遺伝子改変マウスを用いて、通常は分離困難なストロマ細胞集団を分けることにも成功した。退縮時の胸腺ストロマ細胞の変化の全容が明らかになりつつある。また、老齢期の胸腺には、若齢期にはみられないTCRクローンをもつT細胞が検出された。老齢期では負の選択が障害される可能性について検証を進めている。胸腺退縮の制御因子候補について、cKOマウスを作製した。また、特定の胸腺ストロマ細胞の役割を調べるため、標的遺伝子の下流にloxP-pA-loxP-DTAを挿入したノックインマウスを作製し、Cre系統との交配により目的のストロマ細胞を特異的に除去するcell ablationマウスを樹立した。これらのマウスの表現型解析を進めると同時に、上記の解析で見出された遺伝子や細胞集団の機能を解明するための遺伝子改変マウスの作製に着手している。さらに、独自のTCRシーケンス解析法を用いて、老齢期の胸腺におけるTCRレパトアを解析した。退縮期のTCRレパトアは、負の選択が障害された状態と近い傾向を示した。今後、pMHCテトラマー染色やシングルセルTCR-seq解析によって、TCRの抗原認識がどのように変化しているかを精査してゆく。