海馬苔状線維の異常発芽におけるミトコンドリア動態の解明

海马苔藓纤维异常发芽中线粒体动力学的阐明

基本信息

批准号：
09J10562
负责人：
中原聡一郎
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

てんかんは神経細胞群の過剰な同期発射を要因とする慢性の脳疾患である。てんかんのうち内側側頭葉てんかんの患者では、乳幼児～小児期に何らかの外部刺激(脳損傷、発熱、感染等)誘発性のけいれんを経験していることが少なくない。また、この時期は神経回路形成に重要な時期であり、けいれんの要因となる過剰な神経活動が、正常な神経回路形成に影響を与え、その結果として形成される異所性神経回路がてんかん原性領域となる可能性がある。そこで、本研究では、乳幼児期のけいれんが神経回路形成に与える細胞生物学的メカニズムの解明を目的とした研究をおこなった。異所性神経回路の典型例として、内側側頭葉てんかん患者の海馬歯状回における苔状線維の異常発芽の形成が挙げられる。これは、顆粒細胞の軸索である苔状線維が歯状回門で過剰な側枝を形成し、顆粒細胞間にシナプスを形成する現象である。なお、異常発芽した苔状線維は海馬歯状回において顆粒細胞の同期発射を誘発する。本研究では、顆粒細胞の過剰な側枝形成における細胞内サイクリックAMP(cAMP)量の変動の関与を検証した。これは、cAMPが様々な神経細胞において形態調節をおこなうこと、そして、てんかんモデル動物の海馬においてcAMP量の上昇が確認されているためである。本研究により、幼児期のてんかん原性過程において、異常発芽の形成は、以下のような過程を経ることが明らかになった。即ち、(1)顆粒細胞の過剰興奮に伴うCa^<2+>流入→(2)顆粒細胞でのcAMP上昇→(3)軸索内でのミトコンドリア密度の上昇→(4)新たな側枝の形成→(5)異常発芽の形成、である。以上の結果は、てんかん原性獲得過程における、一過的なcAMP上昇の重要性を初めて明らかにするものである。

癫痫是由神经元组过度同步发射引起的慢性脑疾病。在癫痫病中，内侧颞叶癫痫患者经常会经历一些外部刺激（脑损伤，发烧，感染等） - 婴儿与幼儿之间引起的抽搐。这段时期也是神经回路形成的重要时期，导致抽搐的过度神经活动会影响正常的神经回路形成，并且所得的异位神经回路可能成为联腹区域。因此，进行了这项研究是为了阐明婴儿儿童期会导致神经回路形成的细胞生物学机制。异位神经回路的一个典型例子是形成了内侧颞叶癫痫患者海马齿状回中苔藓纤维异常的发芽。这是一种现象，其中苔藓纤维，颗粒细胞的轴突形成齿状回中的侧向分支过多，形成颗粒细胞之间的突触。此外，异常发芽的苔藓纤维会诱导海马齿状回的颗粒细胞同步发射。在这项研究中，我们检查了细胞内环状AMP（CAMP）水平的变异的参与，超过了颗粒细胞中侧分支的形成。这是因为CAMP调节多种神经元中的形态，并且在癫痫模型的海马中观察到了营地数量的增加。这项研究表明，在儿童早期的癫痫发作过程中，异常的发芽通过以下过程发生：（即（1）Ca^<2+>涌入与颗粒细胞过度激发相关的群→（2）颗粒细胞cAMP上升→（3）（3）轴突播出的轴突密度增加了轴突内部→（4）侧支new side Branger的形式→（4）形成率→5）。上述结果首次揭示了在获得癫痫发作的过程中，CAMP瞬时增加的重要性。