合成致死性を司る代謝リプログラミング機構の解明と治療への応用

がん細胞の代謝特性には多様性や可塑性がみられ、代謝を制御し合成致死性をもたらす治療法の開発には、合成致死性の誘導と回避を制御する代謝リプログラミング機構の理解が重要である。本研究では、がん代謝に注目した合成致死性の制御原理について探究するとともに、代謝を制御し合成致死性をもたらす新たな治療法の考案を目指す。そのため、大きく3つの研究項目に分け推進している。今年度は、項目１）「合成致死誘導に基づく代謝特性の類型化」ならびに項目２）「合成致死誘導への抵抗性獲得とその解除法」を中心に行った。項目１）では、ヒトがん細胞パネルを用い、アスパラギン枯渇下でストレス応答経路を阻害した際に起こる合成致死について解析し、合成致死に対して感受性の細胞株と抵抗性の細胞株に分類するために必要なデータの取得を終了した。そして、抵抗性機序に基づく各細胞株の類型化に向け、アスパラギン代謝に注目した機序解析に着手した。また、代謝阻害による相同組換え修復不全の誘導を介した合成致死性について、同様に細胞株の類型化に向けての解析を進めた。項目２)では、アスパラギン枯渇下でストレス応答経路を阻害した際に起こる合成致死に対する抵抗性ついて、合成致死誘導条件下での長期間暴露により、抵抗性を獲得した細胞の樹立に成功し抵抗性機序の解析に着手した。また、代謝制御に重要な役割を果たすミトコンドリアに注目し、ミトコンドリア機能不全への腫瘍組織レベルでの抵抗性獲得機序の解析に着手した。これらの研究に加え、項目３）「代謝リプログラミングを制御する治療戦略の有用性評価」では、各種データベースや情報解析技術を駆使した解析に向けた検索基盤の整備に着手した。

がん細胞の代謝特性には多様性や可塑性がみられ、代謝を制御し合成致死性をもたらす治療法の開発には、合成致死性の誘導と回避を制御する代謝リプログラミング機構の理解が重要である。本研究では、がん代謝に注目した合成致死性の制御原理について探究するとともに、代謝を制御し合成致死性をもたらす新たな治療法の考案を目指す。そのため、大きく3つの研究項目に分け推進している。今年度は、項目１）「合成致死誘導に基づく代謝特性の類型化」ならびに項目２）「合成致死誘導への抵抗性獲得とその解除法」を中心に行った。項目１）では、ヒトがん細胞パネルを用い、アスパラギン枯渇下でストレス応答経路を阻害した際に起こる合成致死について解析し、合成致死に対して感受性の細胞株と抵抗性の細胞株に分類するために必要なデータの取得を終了した。そして、抵抗性機序に基づく各細胞株の類型化に向け、アスパラギン代謝に注目した機序解析に着手した。また、代謝阻害による相同組換え修復不全の誘導を介した合成致死性について、同様に細胞株の類型化に向けての解析を進めた。項目２)では、アスパラギン枯渇下でストレス応答経路を阻害した際に起こる合成致死に対する抵抗性ついて、合成致死誘導条件下での長期間暴露により、抵抗性を獲得した細胞の樹立に成功し抵抗性機序の解析に着手した。また、代謝制御に重要な役割を果たすミトコンドリアに注目し、ミトコンドリア機能不全への腫瘍組織レベルでの抵抗性獲得機序の解析に着手した。これらの研究に加え、項目３）「代謝リプログラミングを制御する治療戦略の有用性評価」では、各種データベースや情報解析技術を駆使した解析に向けた検索基盤の整備に着手した。