合成致死性を司る代謝リプログラミング機構の解明と治療への応用

阐明控制合成致死性的代谢重编程机制及其治疗应用

• 批准号: 22H02932
• 负责人: 冨田 章弘
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Japanese Foundation for Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02932/
• 关键词: がん細胞; 代謝; 合成致死; 分子標的治療

がん細胞の代謝特性には多様性や可塑性がみられ、代謝を制御し合成致死性をもたらす治療法の開発には、合成致死性の誘導と回避を制御する代謝リプログラミング機構の理解が重要である。本研究では、がん代謝に注目した合成致死性の制御原理について探究するとともに、代謝を制御し合成致死性をもたらす新たな治療法の考案を目指す。そのため、大きく3つの研究項目に分け推進している。今年度は、項目１）「合成致死誘導に基づく代謝特性の類型化」ならびに項目２）「合成致死誘導への抵抗性獲得とその解除法」を中心に行った。項目１）では、ヒトがん細胞パネルを用い、アスパラギン枯渇下でストレス応答経路を阻害した際に起こる合成致死について解析し、合成致死に対して感受性の細胞株と抵抗性の細胞株に分類するために必要なデータの取得を終了した。そして、抵抗性機序に基づく各細胞株の類型化に向け、アスパラギン代謝に注目した機序解析に着手した。また、代謝阻害による相同組換え修復不全の誘導を介した合成致死性について、同様に細胞株の類型化に向けての解析を進めた。項目２)では、アスパラギン枯渇下でストレス応答経路を阻害した際に起こる合成致死に対する抵抗性ついて、合成致死誘導条件下での長期間暴露により、抵抗性を獲得した細胞の樹立に成功し抵抗性機序の解析に着手した。また、代謝制御に重要な役割を果たすミトコンドリアに注目し、ミトコンドリア機能不全への腫瘍組織レベルでの抵抗性獲得機序の解析に着手した。これらの研究に加え、項目３）「代謝リプログラミングを制御する治療戦略の有用性評価」では、各種データベースや情報解析技術を駆使した解析に向けた検索基盤の整備に着手した。

Metabolic characteristics of cells, polymorphism, plasticity, metabolic control, synthetic lethality, and therapeutic methods It is important to understand the mechanism of metabolism, induction and avoidance of synthetic lethality and control of metabolism. This study focuses on the principles of metabolism and control of synthetic lethality and the exploration of them.ともに、Metabolism をControl しSynthetic lethality をもたらす新たなtreatment methodのtest caseを目す.そのため、大きく3つの Research project に分けpromote している. This year's project 1) "Typification of the metabolic characteristics of synthetic lethality-inducing chemicals" Project 2) "Synthetic lethality-inducing resistance acquisition and elimination method" をcenter's practice. Project 1) では, ヒトがん Cell パネルを Use い, アスパラギン縇下 でストレス応 Answer 経路 した间にrise こる Synthetic Death について Analysisし、Synthetically lethal に対してSusceptible の cell line and resistant のcell line にClassification するためにNecessary なデータのGet をFinal した.そして, Resistance mechanism typing, typing of each cell line, アスパラギン metabolism, attention, and mechanism analysis are started.また、Metabolism inhibition によるThe same group replacement えInsufficient repair inducing をしたSynthetic lethality について、The same 様にcell line typing and analysis をAdvancing めた. Item 2) では, アスパラギン干渇下でストレス応Answer Road を hindering したinterior にrise こる synthetic lethal に対する resistance ついて, Long-term exposure to synthetic lethality-inducing conditions has resulted in acquisition of resistance, establishment of cells, and successful analysis of resistance mechanisms. It's important to control metabolismドリアInsufficiency of the tumor tissue レベルでのResistance acquisition mechanism analysis of the にstart した.これらの研究に加え、Project ３）"Evaluation of the usefulness of metabolic リプログラミングをcontrol treatment strategy"では, various data analysis technology and information analysis technology are used to analyze and prepare the basic system.

项目成果

Spautin-1 inhibits mitochondrial complex I and leads to suppression of the unfolded protein response and cell survival during glucose starvation.

• DOI: 10.1038/s41598-022-15673-x
• 发表时间: 2022-07-07
• 期刊: SCIENTIFIC REPORTS
• 影响因子: 4.6
• 作者: Kunimasa, Kazuhiro;Ikeda-Ishikawa, Chika;Tani, Yuri;Tsukahara, Satomi;Sakurai, Junko;Okamoto, Yuka;Koido, Masaru;Dan, Shingo;Tomida, Akihiro
• 通讯作者: Tomida, Akihiro

オミクスデータに基づく細胞密度依存的なフェロトーシス抵抗性の解析

基于组学数据的细胞密度依赖性铁死亡抗性分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 森野峻;馬島哲夫;鈴木穣;白井文幸;長山聡;片山量平;清宮啓之;白濱仁深，冨田章弘．
• 通讯作者: 白濱仁深，冨田章弘．

公益財団法人がん研究会 がん化学療法センター ゲノム研究部

癌症研究基金会癌症化疗中心基因组研究部

がん代謝の阻害によるシスプラチン高感受性化における統合ストレス応答の関与

由于抑制癌症代谢而导致的综合应激反应参与顺铂超敏反应

• 发表时间: 2022
• 作者: 岡本有加，冨田章弘．

Omics analyses on density-dependent ferroptosis resistance in melanoma cells.

黑色素瘤细胞密度依赖性铁死亡抗性的组学分析。

• 发表时间: 2022
• 作者: 増岡知也;岩澤卓弥;米澤貴之;渡辺章夫;禹済泰;加藤和則;白濱仁深，冨田章弘．
• 通讯作者: 白濱仁深，冨田章弘．