プロテアソーム蛋白分解系を標的としたストレス誘導性薬剤耐性の克服

通过靶向蛋白酶体蛋白质降解系统克服应激诱导的耐药性

• 批准号: 13218024
• 负责人: 冨田 章弘
• 金额: $ 22.59万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13218024/
• 关键词: プロテアソーム; トポイソメラーゼ; 抗がん剤耐性; 固形がん; グルコース飢餓; Jab1; CSN5; Cullin; Unfolded Protein Response; ユビキチン; カンプトテシン; 低酸素

本研究は、グルコース飢餓や低酸素など固形がんで特徴的に認められるストレスによって誘導される薬剤耐性を中心に、抗がん剤耐性・感受性に関るプロテアソーム蛋白分解系の制御機構を明らかにし、その分子標的としての可能性を検討することを主目的として進めてきた。本年度は、プロテアソーム蛋白分解系の関連することを見出しているトポイソメラーゼ(トポ)IとトポIIαの分解制御機構についての研究、またこうした研究を基盤として新たにトポIIαの分解に導くストレス応答-unfolded protein response-の制がんの標的としての可能性についての検討を鋭意すすめた。その結果、トポイソメラーゼ(トポ)Iの分解を制御する因子としてCullin (Cul) 3の同定に成功し、Cul3がカンプトテシン類の感受性を制御する因子であることを明らかになった。一方、グルコース飢餓や低酸素などのストレス下で起こるトポIIαの分解機構については、分解制御ドメインGRDD (Glucose-Regulated Destruction Domain)を介したJab1/CSN5による制御を見出し、論文発表した。またGRP78の誘導を特徴とするストレス応答unfolded protein response (UPR)を抑制する化合物versipelostatinについて検討し、グルコース飢餓環境下で選択的に強い細胞毒性を示すことを明らかにした。この環境選択的な細胞毒性は、UPRの抑制とよく一致しており、UPRの抑制が新しいがんの治療戦略となる可能性が示唆された。

This study aims to explore the mechanism of proteolysis and the possibility of molecular targeting in the identification of the characteristics of low protein content, low protein content, and low protein content. This year, the relationship between proteolysis and unfolded-protein response was revealed, and the research on the mechanism of proteolysis and regulation of proteolysis and regulation of proteolysis was conducted. The result is that the decomposition factor of Cullin (Cul) 3 is equal to the success factor of Cullin (Cul) 3 and the sensitivity factor of Cullin (Cul) 3 is equal to the sensitivity factor of Cullin (Cul) 3. The paper presents the mechanism of decomposition and control of GRDD (Glucose-Regulated Destruction Domain) in the context of Jab1/CSN5. The induction of GRP78 was characterized by the presence of an unfolded protein response (UPR) inhibitor, versipelostatin, which was shown to be highly cytotoxic under starvation conditions. The cytotoxicity of these environmental factors, the inhibition of UPR, and the possibility of new therapeutic strategies for UPR inhibition are discussed.

项目成果

Kaneta Y.et al.: "Prediction of sensitivity to STI571 among chronic myeloid leukemia patients by genome-wide cDNA microarray analysis"Jpn.J.Cancer Res.. 93. 849-856 (2002)

Kaneta Y.等：“通过全基因组cDNA微阵列分析预测慢性粒细胞白血病患者对STI571的敏感性”Jpn.J.Cancer Res.. 93. 849-856 (2002)

Suzuki, H.: "Dephosphorylated hypoxia-inducible factor 1α as a mediator of p53-dependent apoptosis during hypoxia"Oncogene. 20. 5779-5788 (2001)

Suzuki, H.：“去磷酸化缺氧诱导因子 1α 作为缺氧期间 p53 依赖性细胞凋亡的介质”Oncogene。20. 5779-5788 (2001)

Yasui, K., et al.: "Alteration in copy numbers of genes as a mechanism for acquired drug resistance."Cancer Res.. 64. 1403-1410 (2004)

Yasui, K., 等人：“基因拷贝数的改变作为获得性耐药性的机制。”Cancer Res.. 64. 1403-1410 (2004)

Sakai, J.: "Two taxoids from Taxus Cuspidata as modulators of multidrug resistant tumor cells"HETEROCYCLES. 54. 999-1009 (2001)

Sakai，J.：“来自东北红豆杉的两种紫杉烷作为多重耐药肿瘤细胞的调节剂”杂环。

Tsuruo, T., et al.: "Molecular targeting therapy of cancer : drug resistance, apoptosis and survival signal."Cancer Sci.. 94. 15-21 (2003)

Tsuruo, T., et al.：“癌症的分子靶向治疗：耐药性、细胞凋亡和生存信号。”Cancer Sci.. 94. 15-21 (2003)