低酸素によって誘導されるアポトーシスの制御機構

缺氧诱导细胞凋亡的调控机制

• 批准号: 13771374
• 负责人: 冨田 章弘
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13771374/
• 关键词: 低酸素; アポトーシス; p53; HIF-1α; ゲルダナマイシンA; ARNT

本研究では低酸素誘導アポトーシスの制御機構を明らかにすることを目的とし、昨年度までに、低酸素下でのアポトーシス誘導において、HIF-1αのリン酸化が重要な役割を果たしており、低リン酸化型のHIF-1αが蓄積し、この低リン酸化型HIF-1αがp53と結合し安定化に導くこと、またHSP90阻害剤のゲルダナマイシンAが、低リン酸化型HIF-1αの出現を阻害するとともにp53の安定化を阻害し、アポトーシス誘導を阻害することなどを明らかにした。今年度は、この低リン酸化型HIF-1αによるp53の安定化のメカニズムについて検討し、以下の成果を得た。1.p53は、DNA損傷を受けたとき、リン酸化され、安定化することが知られている。そこで、ゲルダナマイシンAのDNA損傷時におけるp53の安定化に及ぼす影響を検討したところ、低酸素の場合と異なり、ゲルダナマイシンAはp53の誘導を抑制できなかった。安定化に重要なp53のSer15のリン酸化について検討したところ、ゲルダナマイシンAはDNA損傷時におけるp53のリン酸化を阻害しなかった。これらの結果と一致して、低酸素下で誘導されるp53は、Ser15のリン酸化を受けていないことが明らかになった。2.p53の分解に重要な役割を果たすHDM2について検討したところ、低酸素下ではp53と同様にHDM2は核内に蓄積すること、ゲルダナマイシンAはこのHDM2の核内蓄積を阻害することが明らかになった。通常条件下ではp53とHDM2は核外移行され、p53の分解が起こることが知られていることから、低リン酸化型HIF-1αは、p53とHDM2の核外移行を阻害しp53の安定化に導くこと、ゲルダナマイシンAは低リン酸化型HIF-1αの出現を阻害することによりこの過程を阻害するものと考えられた。

This study で は low acid induced ア ポ ト ー シ ス の system royal institution を Ming ら か に す る こ と を purpose と し, yesterday's annual ま で に, low acid element under で の ア ポ ト ー シ ス induced に お い て, HIF - 1 alpha の リ ン acidification が important な "を cut fruit た し て お り, low リ ン type acidification の HIF - 1 alpha が accumulation し, こ の low リ ン acidification alpha が HIF - 1 P53 と combining し stabilization に guide く こ と, ま た HSP90 resistance against tonic の ゲ ル ダ ナ マ イ シ ン A が, low リ ン type acidification HIF - 1 alpha の appear を resistance against す る と と も に p53 の stabilization を resistance against し, ア ポ ト ー シ ス induced を resistance against す る こ と な ど を Ming ら か に し た. Our は, こ の low リ ン acidification model HIF - 1 alpha に よ る p53 の stabilization の メ カ ニ ズ ム に つ い て beg し 検, the following の を た. p53 けたと and DNA damage を are acidified され and stabilized する とが とが とが られて る. そ こ で, ゲ ル ダ ナ マ イ シ ン A の DNA damage when に お け る p53 の stabilization に and ぼ す influence を beg し 検 た と こ ろ と vision, low acid element の occasions な り, ゲ ル ダ ナ マ イ シ ン A は p53 の induced を inhibit で き な か っ た. Stabilization に important な p53 の Ser15 の リ ン acidification に つ い て beg し 検 た と こ ろ, ゲ ル ダ ナ マ イ シ ン A は DNA damage when に お け る p53 の リ ン acidification を resistance against し な か っ た. こ れ ら の と consistent し て, induced under low acid element で さ れ る p53 は, Ser15 の リ ン acidification を by け て い な い こ と が Ming ら か に な っ た. 2. P53 の decomposition に important な "を cut fruit た す HDM2 に つ い て beg し 検 た と こ ろ, low acid element under で は p53 と with others に HDM2 は に accumulation within the nuclear す る こ と, ゲ ル ダ ナ マ イ シ ン A は こ の HDM2 の nuclear accumulation within を resistance against す る こ と が Ming ら か に な っ た. Usually under the condition of で は p53 と HDM2 は nucleus transitional さ れ, p53 の decomposition が up こ る こ と が know ら れ て い る こ と か ら, low リ ン acidification HIF - 1 alpha は, p53 と HDM2 の nucleus transitional を resistance against し p53 の stabilization に guide く こ と, ゲ ル ダ ナ マ イ シ ン A low は リ ン type acidification HIF - 1 alpha を resistance against す の Youdaoplaceholder0 る とによ とによ する process を hindrances する <s:1> と と tests えられた.

项目成果

Suzuki, H.: "Dephosphorylated hypoxia-inducible factor 1α as a mediator of p53-dependent apoptosis during hypoxia"Oncogene. 20. 5779-5788 (2001)

Suzuki, H.：“去磷酸化缺氧诱导因子 1α 作为缺氧期间 p53 依赖性细胞凋亡的介质”Oncogene。20. 5779-5788 (2001)

Ogiso, Y. et al.: "Nuclear localization of proteasomes participates in stress-inducible resistance of solid tumor cells to topoisomerase II-directed drugs."Cancer Res.. 62. 5008-5012 (2002)

Ogiso, Y. 等人：“蛋白酶体的核定位参与实体瘤细胞对拓扑异构酶 II 导向药物的应激诱导耐药性。”Cancer Res.. 62. 5008-5012 (2002)