Nanobody and PROTACs fused theranostics agents for pancreatic cancer

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本研究では、膵臓がんを対象とした選択的な治療・診断薬剤 (セラノスティクス薬剤) の開発を目的としている。具体的には、ナノボディとPROteolysis-TArgeting Chimeras (PROTACs) という2つの分子を結合させた融合分子を開発している。このような融合分子は、まず、ナノボディを用いることで、膵臓がん組織に特異的に送達することが可能となると考えられる。次に、放射標識プレターゲティング分子を用いて、放射線抵抗因子を標的としたPROTACsを膵臓がん細胞に取り込ませることで、放射線療法への感受性が高まることが期待される。さらに、放射標識分子に結合した治療用核種（例：α線核種）を使い、がん組織を攻撃する。さらに、診断用核種（例：PET核種）を導入することで、治療効果の予測や判定を行うことも可能となると期待される。今年度は、セラノスティクス薬剤のための初期膵臓がん組織指向性ナノボディ開発を行い、いくつかのタンパク質を標的としたナノボディの開発に成功した。また、細胞内でがん細胞をユビキチン／プロテアソーム系を介して選択的に分解するためのがん標的因子としてsurvivin標的ペプチド分子を開発し、放射性核種を付加しないペプチド分子担体でも、細胞レベルでアポトーシス誘発効果が示された。さらにin vivoにおいて担癌マウスへの癌縮小効果が認められた。さらに、211Atの治療用放射性核種で標識したペプチドやIgGの開発を行い、いくつかの分子は強い抗がん活性を示し、本研究におけるセラノスティクス薬剤に導入できる分子として機能しうることを示せた。今後はこれらの分子を融合させた機能性分子を開発することで、膵臓がんセラノスティクス薬剤としての最適化を目指す。