Role of Ephrin-Nephrin-Neurexin complex in maintaining slit diaphragm function

蛋白尿は、腎疾患の最も重要な症候であるだけでなく、慢性腎臓病を進行させる悪化因子でもある。蛋白尿を早期に抑制することは、慢性腎臓病の進行を阻止する上で極めて重要である。研究代表者らは、腎糸球体上皮細胞（ポドサイト）の細胞間接着装置であるスリット膜が蛋白尿の発症を防ぐ最終バリア機能として機能していること、多くの腎疾患での蛋白尿はスリット膜のバリア機能の低下により発症することを明らかにしてきた。これまでの研究でEphrin-B1、Neurexinなどのシナプス関連分子がポドサイトに発現しており、スリット膜の細胞外部の主要構成分子であるネフリンと分子複合体を形成し、スリット膜の機能維持に関与していることを明らかにしてきた。本研究課題では、Ephrin-B1-ネフリン複合体はNHERF2-Ezrinを介してActin細胞骨格と結合していること、Ephrin-B1-ネフリン複合体はNeurexinと結合していることを明らかにした。初年度（令和4年度）は、Ephrin-B1-ネフリン-NHERF2-Ezrin-Actin分子連関の細胞骨格安定化における役割、ポドサイト傷害におけるこの分子連関の変化を検討した。各種病態モデルでの検討で、蛋白尿発症時、ネフリン-Ephrin-B1結合だけでなく、Ephrin-B1- NHERF2結合、NHERF2-Ezrin結合が乖離していることを明らかにした。また、Ephrin-B1のリン酸化がこれらの変化のinitiation event であることを明らかにした。また、並行してEphrin-B1-ネフリン-Neurexin複合体の役割を検討し、Neurexinがスリット膜構成分子群の発現、正常な局在の維持に重要な役割を果たしていることを明らかにした。

蛋白尿は、腎疾患の最も重要な症候であるだけでなく、慢性腎臓病を進行させる悪化因子でもある。蛋白尿を早期に抑制することは、慢性腎臓病の進行を阻止する上で極めて重要である。研究代表者らは、腎糸球体上皮細胞（ポドサイト）の細胞間接着装置であるスリット膜が蛋白尿の発症を防ぐ最終バリア機能として機能していること、多くの腎疾患での蛋白尿はスリット膜のバリア機能の低下により発症することを明らかにしてきた。これまでの研究でEphrin-B1、Neurexinなどのシナプス関連分子がポドサイトに発現しており、スリット膜の細胞外部の主要構成分子であるネフリンと分子複合体を形成し、スリット膜の機能維持に関与していることを明らかにしてきた。本研究課題では、Ephrin-B1-ネフリン複合体はNHERF2-Ezrinを介してActin細胞骨格と結合していること、Ephrin-B1-ネフリン複合体はNeurexinと結合していることを明らかにした。初年度（令和4年度）は、Ephrin-B1-ネフリン-NHERF2-Ezrin-Actin分子連関の細胞骨格安定化における役割、ポドサイト傷害におけるこの分子連関の変化を検討した。各種病態モデルでの検討で、蛋白尿発症時、ネフリン-Ephrin-B1結合だけでなく、Ephrin-B1- NHERF2結合、NHERF2-Ezrin結合が乖離していることを明らかにした。また、Ephrin-B1のリン酸化がこれらの変化のinitiation event であることを明らかにした。また、並行してEphrin-B1-ネフリン-Neurexin複合体の役割を検討し、Neurexinがスリット膜構成分子群の発現、正常な局在の維持に重要な役割を果たしていることを明らかにした。