Role of Ephrin-Nephrin-Neurexin complex in maintaining slit diaphragm function

Ephrin-Nephrin-Neurexin 复合物在维持裂隙隔膜功能中的作用

基本信息

批准号：
22H03086
负责人：
河内裕
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03086/
关键词：
慢性腎臓病ネフローゼ症候群蛋白尿ポドサイトスリット膜

项目摘要

蛋白尿は、腎疾患の最も重要な症候であるだけでなく、慢性腎臓病を進行させる悪化因子でもある。蛋白尿を早期に抑制することは、慢性腎臓病の進行を阻止する上で極めて重要である。研究代表者らは、腎糸球体上皮細胞（ポドサイト）の細胞間接着装置であるスリット膜が蛋白尿の発症を防ぐ最終バリア機能として機能していること、多くの腎疾患での蛋白尿はスリット膜のバリア機能の低下により発症することを明らかにしてきた。これまでの研究でEphrin-B1、Neurexinなどのシナプス関連分子がポドサイトに発現しており、スリット膜の細胞外部の主要構成分子であるネフリンと分子複合体を形成し、スリット膜の機能維持に関与していることを明らかにしてきた。本研究課題では、Ephrin-B1-ネフリン複合体はNHERF2-Ezrinを介してActin細胞骨格と結合していること、Ephrin-B1-ネフリン複合体はNeurexinと結合していることを明らかにした。初年度（令和4年度）は、Ephrin-B1-ネフリン-NHERF2-Ezrin-Actin分子連関の細胞骨格安定化における役割、ポドサイト傷害におけるこの分子連関の変化を検討した。各種病態モデルでの検討で、蛋白尿発症時、ネフリン-Ephrin-B1結合だけでなく、Ephrin-B1- NHERF2結合、NHERF2-Ezrin結合が乖離していることを明らかにした。また、Ephrin-B1のリン酸化がこれらの変化のinitiation event であることを明らかにした。また、並行してEphrin-B1-ネフリン-Neurexin複合体の役割を検討し、Neurexinがスリット膜構成分子群の発現、正常な局在の維持に重要な役割を果たしていることを明らかにした。

蛋白尿不仅是肾脏疾病的最重要症状，而且还是正在发展慢性肾脏疾病的加重因素。早期抑制蛋白尿对于防止慢性肾脏疾病的进展至关重要。研究人员透露，狭缝膜是肾小球上皮细胞（足细胞）的细胞间粘附装置，是防止蛋白尿发展的最终屏障功能，并且由于许多肾脏疾病的蛋白尿而导致蛋白尿，这是由于Slitsmbrane的障碍物功能的下降而引起的。先前的研究表明，与突触相关的分子（如埃弗林-B1和神经毒素）在足细胞中表达，形成肾小管细胞外的主要成分分子与缝隙膜细胞外的主要成分分子形成分子复合物，并参与了裂隙膜的功能。在该研究主题中，我们透露了Ephrin-B1-氯蛋白复合蛋白通过NHERF2-EZRIN与肌动蛋白细胞骨架结合，并且Ephrin-B1-氯蛋白复合物与Neurexin结合。在第一年（2024年），我们研究了ephrin-b1-氯蛋白 - nherf2-肌动蛋白 - 肌动蛋白分子相关在细胞骨架稳定中的作用，以及这种分子缔合中足细胞损伤中这种分子缔合的作用。在各种病理模型中，我们揭示了不仅肾素 - 磷蛋白-B1的结合，而且在蛋白尿开始时，肾素 - 氢-B1结合和nHERF2-ezrin结合也不同。我们还透露，埃弗林-B1的磷酸化是这些变化的起始事件。此外，我们研究了ephrin-B1-氯蛋白 - 素蛋白复合蛋白复合物的作用，并揭示了神经毒素在裂隙膜 - 含量分子的表达中起重要作用并维持正常定位。