Application of innate immune cells and Spi-B (a trascription factor) to forensic pathology

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マクロファージ・樹状細胞はHeterogeneityな細胞集団で，転写因子Spi-Bはこれらの細胞を機能の異なるサブセットに分化させるマスター因子の一つである．そこで，Spi-B遺伝子欠損マウスを用いて，法医実務で遭遇する種々の病態モデルにおけるSpi-Bの病態生理学的役割を検討し，新たな分子法医診断学の確立を目指す．１．心不全マウス：大動脈弓部結紮術（TAC）により圧負荷心不全モデルを解析したところ，Spi-B-KO マウスでは野生型マウスに比べて，肉眼的に心肥大が著明であった．続いて，心エコーによる心機能を評価したところ，Spi-B-KO マウスでは心臓の駆出率が野生型マウスに比べて有意に低下していた．病理組織学的にはSpi-B-KO マウスで線維化が亢進していた．心臓における遺伝子発現を検索したところ，心不全増悪因子であるIL-1βの遺伝子発現が有意に増強していた．これらのことから，Spi-Bの心不全に対する保護的役割が明らかとなった．さらにTAC1日後においてSpi-B-KOマウスの心臓で野生型マウスに比して有意にマクロファージ浸潤の増加を認めた。最も著明に増加したマクロファージサブセットは遊走した単球に由来するLy-6c high,CCR2＋の炎症性マクロファージであった。骨髄キメラマウスを用いた検討から、TAC１日目の心臓における炎症性サイトカインとCCR２遺伝子発現増加は骨髄のSpi-B遺伝子型により規定されていた。 Spi-Bが心臓への単球遊走を制御している可能性が示唆された。２．大動脈解離マウス：アンギンテンシンⅡ持続投与によりマウス大動脈解離モデルを樹立したところ，Spi-B-KO マウスでは死亡率および大動脈解離の発症率が野生型マスに比べて有意に高かった．このことから大動脈解離発症にSpi-Bが保護的に作用することが明らかとなった．