転写調節因子FOXO1に着目した筋萎縮と筋機能低下の分子機序解明

筋萎縮は加齢や不活動、低栄養、疾患（がん等）といった様々な要因で起こり、生活の質の低下と健康寿命の短縮につながる。本研究では、「FOXO1はどのようにして筋萎縮・筋機能低下を引き起こすか？」に取り組む。本研究課題の遂行により、超高齢社会の健康寿命延伸の手がかりとなり、また骨格筋を主体とした生理・病態生理現象の解明により健康科学分野進展への波及効果が期待される。そのため、 FOXO1の標的遺伝子の同定と骨格筋萎縮に関する機能解析およびFOXO1の転写活性を抑制する食品成分の探索と分子機序の解析を取り組む。本年度の解析では、骨格筋特異的にFOXO1を過剰発現させたマウスと骨格筋特異的なFOXO1, 3a, 4欠損マウスを用いて、網羅的遺伝子発現解析によって、FOXO1の新規標的遺伝子（C/EBPδなど）を複数同定した。FOXO1はC/EBPδのプロモーター活性を増加させ、FOXO1とC/EBPδは協調的にいくつかの新規FOXO1標的遺伝子のプロモーター活性を増加させた。また、絶食時のFOXOによる転写制御には転写因子C/EBPδやATF4が中心的な役割を担うことが明らかとなった。さらに、FOXO1の新規標的遺伝子としてはポリアミン代謝酵素であるオルニチン脱炭酸酵素Odc1を発見した。筋萎縮におけるポリアミン代謝の役割が示唆された。またFOXO1の転写活性を評価できるGAL4-FOXO1レポーターアッセイ系により520種類の食品・植物由来化合物をスクリーニングすることで、FOXO1活性を抑制する化合物を探索した。FOXO1/3aの転写活性を抑制する化合物が8種類見つかり、グルココルチコイド誘導性筋萎縮時に増加する遺伝子の発現を抑制した。FOXO1活性を抑制する化合物は筋萎縮を抑制することが示唆され、筋萎縮抑制機能を持つ食品や医薬品に応用されることが期待される。

筋萎縮は加齢や不活動、低栄養、疾患（がん等）といった様々な要因で起こり、生活の質の低下と健康寿命の短縮につながる。本研究では、「FOXO1はどのようにして筋萎縮・筋機能低下を引き起こすか？」に取り組む。本研究課題の遂行により、超高齢社会の健康寿命延伸の手がかりとなり、また骨格筋を主体とした生理・病態生理現象の解明により健康科学分野進展への波及効果が期待される。そのため、 FOXO1の標的遺伝子の同定と骨格筋萎縮に関する機能解析およびFOXO1の転写活性を抑制する食品成分の探索と分子機序の解析を取り組む。本年度の解析では、骨格筋特異的にFOXO1を過剰発現させたマウスと骨格筋特異的なFOXO1, 3a, 4欠損マウスを用いて、網羅的遺伝子発現解析によって、FOXO1の新規標的遺伝子（C/EBPδなど）を複数同定した。FOXO1はC/EBPδのプロモーター活性を増加させ、FOXO1とC/EBPδは協調的にいくつかの新規FOXO1標的遺伝子のプロモーター活性を増加させた。また、絶食時のFOXOによる転写制御には転写因子C/EBPδやATF4が中心的な役割を担うことが明らかとなった。さらに、FOXO1の新規標的遺伝子としてはポリアミン代謝酵素であるオルニチン脱炭酸酵素Odc1を発見した。筋萎縮におけるポリアミン代謝の役割が示唆された。またFOXO1の転写活性を評価できるGAL4-FOXO1レポーターアッセイ系により520種類の食品・植物由来化合物をスクリーニングすることで、FOXO1活性を抑制する化合物を探索した。FOXO1/3aの転写活性を抑制する化合物が8種類見つかり、グルココルチコイド誘導性筋萎縮時に増加する遺伝子の発現を抑制した。FOXO1活性を抑制する化合物は筋萎縮を抑制することが示唆され、筋萎縮抑制機能を持つ食品や医薬品に応用されることが期待される。