転写調節因子FOXO1に着目した筋萎縮と筋機能低下の分子機序解明

聚焦转录调节因子FOXO1阐明肌肉萎缩和肌肉功能下降的分子机制

• 批准号: 22H03539
• 负责人: 亀井 康富
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03539/
• 关键词: 骨格筋; 転写調節因子; サルコペニア; 筋萎縮; 神経筋接合部; 健康寿命; 筋機能; 代謝; 標的遺伝子; ミトコンドリア

筋萎縮は加齢や不活動、低栄養、疾患（がん等）といった様々な要因で起こり、生活の質の低下と健康寿命の短縮につながる。本研究では、「FOXO1はどのようにして筋萎縮・筋機能低下を引き起こすか？」に取り組む。本研究課題の遂行により、超高齢社会の健康寿命延伸の手がかりとなり、また骨格筋を主体とした生理・病態生理現象の解明により健康科学分野進展への波及効果が期待される。そのため、 FOXO1の標的遺伝子の同定と骨格筋萎縮に関する機能解析およびFOXO1の転写活性を抑制する食品成分の探索と分子機序の解析を取り組む。本年度の解析では、骨格筋特異的にFOXO1を過剰発現させたマウスと骨格筋特異的なFOXO1, 3a, 4欠損マウスを用いて、網羅的遺伝子発現解析によって、FOXO1の新規標的遺伝子（C/EBPδなど）を複数同定した。FOXO1はC/EBPδのプロモーター活性を増加させ、FOXO1とC/EBPδは協調的にいくつかの新規FOXO1標的遺伝子のプロモーター活性を増加させた。また、絶食時のFOXOによる転写制御には転写因子C/EBPδやATF4が中心的な役割を担うことが明らかとなった。さらに、FOXO1の新規標的遺伝子としてはポリアミン代謝酵素であるオルニチン脱炭酸酵素Odc1を発見した。筋萎縮におけるポリアミン代謝の役割が示唆された。またFOXO1の転写活性を評価できるGAL4-FOXO1レポーターアッセイ系により520種類の食品・植物由来化合物をスクリーニングすることで、FOXO1活性を抑制する化合物を探索した。FOXO1/3aの転写活性を抑制する化合物が8種類見つかり、グルココルチコイド誘導性筋萎縮時に増加する遺伝子の発現を抑制した。FOXO1活性を抑制する化合物は筋萎縮を抑制することが示唆され、筋萎縮抑制機能を持つ食品や医薬品に応用されることが期待される。

Muscle atrophy は plus 齢 や inactivity, low tech students.their ownship, disorders (が ん, etc.) と い っ た others 々 な by で up こ り, low の qualitative の と healthy living life の shortening に つ な が る. This study で で, "FOXO1 <s:1> ように ように て て て atrophy of tendons and hypofunction of tendons を leads to す す す?" Youdaoplaceholder0 take the に group む. の carries out this study subject に よ り, ultra-high 齢 social の health life extension の hand が か り と な り, ま た skeletal muscle を subject と し た physiological, pathological physiology phenomenon の interpret に よ り, division of health sciences progress へ の affected unseen fruit が expect さ れ る. そ の た め, FOXO1 の mark heritage 伝 の son be と skeletal muscle atrophy に masato す る function analytical お よ び FOXO1 の planning write inhibition す を る food composition の explore と molecular machine sequence の を む り group. This year の parsing で は, skeletal muscle specific に FOXO1 を before turning 発 now さ せ た マ ウ ス と skeletal muscle specific な FOXO1, 3 a, 4 owe loss マ ウ ス を with い て and snare the legacy of 伝 son 発 now parse に よ っ て, FOXO1 の new rules underlying legacy 伝 child (C/EBP delta な ど) を plural with fixed し た. FOXO1 は C/EBP delta の プ ロ モ ー タ ー active を raised plus さ せ, FOXO1 と C/EBP delta は coordinated に い く つ か の new rules of FOXO1 mark heritage 伝 son の プ ロ モ ー タ ー active を raised plus さ せ た. ま た, hunger strike の FOXO に よ る planning write suppression に は planning write factor C/EBP delta や ATF4 が な battle in the center of the cut を bear う こ と が Ming ら か と な っ た. さ ら に, FOXO1 の new rules underlying legacy 伝 son と し て は ポ リ ア ミ ン metabolic enzyme で あ る オ ル ニ チ ン decarburization acid enzyme Odc1 を 発 see し た. Atrophy of tendons におけるポリア におけるポリア metabolism が cut が show された. を ま た FOXO1 の planning write activity evaluation 価 で き る GAL4 - FOXO1 レ ポ ー タ ー ア ッ セ イ department に よ り 520 kinds, の foods of plant origin, compound を ス ク リ ー ニ ン グ す る こ と で, FOXO1 inhibition す を る compound を explore し た. FOXO1/3 a の planning write inhibition す を る compound が 8 kinds see つ か り, グ ル コ コ ル チ コ イ ド に raised when induced muscle atrophy and す る heritage 伝 son の 発 now を inhibit し た. FOXO1 inhibition す を は muscle atrophy を る compounds inhibit す る こ と が in stopping さ れ, muscle atrophy suppression function food を hold つ や medical 薬 に 応 with さ れ る こ と が expect さ れ る.

项目成果

栄養・代謝物シグナルと食品機能

营养/代谢信号和食物功能

• 发表时间: 2022
• 作者: 亀井康富;中井志帆;内富蘭;畑澤幸乃;亀井康富;亀井康富;亀井康富;Yasutomi Kamei;亀井 康富
• 通讯作者: 亀井 康富

FOXO1 cooperates with C/EBPδ and ATF4 to regulate skeletal muscle atrophy transcriptional program during fasting

• DOI: 10.1096/fj.202101385rr
• 发表时间: 2022-02-01
• 期刊: FASEB JOURNAL
• 影响因子: 4.8
• 作者: Oyabu, Mamoru;Takigawa, Kaho;Kamei, Yasutomi
• 通讯作者: Kamei, Yasutomi

サルコペニア肥満の改善を目指した、FOXO1による骨格筋の遺伝子発現制御の解析

FOXO1对骨骼肌基因表达调控的分析以改善少肌性肥胖

• 发表时间: 2022
• 作者: 亀井康富;大藪葵;土屋恭一郎;菅波孝祥;小川佳宏;石原健吾;三浦進司
• 通讯作者: 三浦進司

転写因子FOXO1の活性抑制による筋萎縮抑制機能を持つ食品・植物由来化合物の探索とメカニズム解析（若手奨励賞）

通过抑制转录因子FOXO1的活性来抑制肌肉萎缩的食品和植物源化合物的搜索和机制分析（青年鼓励奖）

• 发表时间: 2022
• 作者: 山本有紗;大西拓己;水谷彩子;内富蘭;大藪葵;亀井康富
• 通讯作者: 亀井康富

Vitamin D Activates Various Gene Expressions, Including Lipid Metabolism, in C2C12 Cells

维生素 D 激活 C2C12 细胞中的各种基因表达，包括脂质代谢

• DOI: 10.3177/jnsv.68.65
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Nutritional Science and Vitaminology
• 影响因子: 1.6
• 作者: MIZUTANI Sako;OYABU Mamoru;YAMAMOTO Arisa;UCHITOMI Ran;SUGIMOTO Takumi;KAMEI Yasutomi
• 通讯作者: KAMEI Yasutomi