糖尿病関連核内レセプターの作用機構解明

ステロイドホルモンやレチノイン酸・甲状腺ホルモンなどはリガンドとして特異的な核内レセプターに結合し、それぞれレチノイドXレセプター(RXR)と二量体を形成して標的遺伝子の発現調節をすることが知られている。核内レセプターのうち特に、PPARγのリガンドは抗糖尿病作用を持ち、RXRリガンドによって作用が増強されることが報告されている。RXRと二量体を形成し、抗糖尿病作用の原因となっている未知の核内レセプターを同定し、作用機構を理解することを当初の目標とした。RXRをbaitとした酵母2ハイブリッドスクリーニングの系を確立し、スクリーニングにより、脂質代謝に関連の深い核内レセプターとして知られるLXR、オーファンレセプターであるNER1および、いくつかの新規分子が得られた。スクリーニングにより得られたクローンについて分子生物学や生化学的な手法を用いて解析を行なった。また、研究計画を遂行する過程で、PPARγを含む核内レセプターの作用発現に重要であると考えられる新規なco-factor(PGC2)が得られた。PGC2は脂肪細胞の分化にともなって発現が誘導された。PGC2が発現することによりPPARγおよびそのリガンドが、インスリン抵抗性を規定する遺伝子の発現調節する機能を獲得することを示唆する結果が得られた。

ステロイドホルモンやレチノイン酸・甲状腺ホルモンなどはリガンドとして特異的な核内レセプターに結合し、それぞれレチノイドXレセプター(RXR)と二量体を形成して標的遺伝子の発現調節をすることが知られている。核内レセプターのうち特に、PPARγのリガンドは抗糖尿病作用を持ち、RXRリガンドによって作用が増強されることが報告されている。RXRと二量体を形成し、抗糖尿病作用の原因となっている未知の核内レセプターを同定し、作用機構を理解することを当初の目標とした。RXRをbaitとした酵母2ハイブリッドスクリーニングの系を確立し、スクリーニングにより、脂質代謝に関連の深い核内レセプターとして知られるLXR、オーファンレセプターであるNER1および、いくつかの新規分子が得られた。スクリーニングにより得られたクローンについて分子生物学や生化学的な手法を用いて解析を行なった。また、研究計画を遂行する過程で、PPARγを含む核内レセプターの作用発現に重要であると考えられる新規なco-factor(PGC2)が得られた。PGC2は脂肪細胞の分化にともなって発現が誘導された。PGC2が発現することによりPPARγおよびそのリガンドが、インスリン抵抗性を規定する遺伝子の発現調節する機能を獲得することを示唆する結果が得られた。