トランスジェニック技術を用いた末梢性寛容の研究

利用转基因技术进行外周耐受性研究

• 批准号: 06265230
• 负责人: 鈴木 元
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: National Institute of Radiological Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 1995
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06265230/
• 关键词: アナジー; 末梢性寛容; スーパー抗原; CD28; mRNA安定化; 自己免疫; IL-1

末梢性寛容の一形態であるアナジーに陥ったヘルパーT細胞は、CD28副刺激伝達系の麻痺をきたす。前年度は、トランスジェニック技術でマクロファージ特異的にI-EクラスIIMHC抗原を発現させると、I-E分子により抗原提示される内因性スーパー抗原反応ヘルパーT細胞のアナジーが誘導されることを報告した。本年度は、アナジーにより障害を受けるシグナル伝達系を明らかにする目的で、研究を進めた。第一に、マクロファージ特異的にI-E分子を発現するトランスジェニックマウスME2と内因性スパー抗原反応性のTCRVβB11を発現するTCRトランスジェニックマウスF5のF1を作製した。平成7年度にF1マウスのアナジーの解析を進める。第二に、B6マウスに外来性スーパー抗原SEBを投与してVβ8陽性CD4T細胞のアナジーを誘導し、アナジーによって障害を受けるシグナルを検討した。その結果、アナジーに陥ったヘルパーT細胞では、CD28副刺激を加えてもIL-2およびIL-4mRNAの安定化が誘導されないことが判明した。アナジーを誘導するとIL-2mRNAの発現レベルは低下するが、IL-4mRNAの発現レベルは逆に高くなる。発現レベルが高くなったIL-4mRNAでもCD28副刺激によるmRNA安定化が起こらないことにより、アナジーによりCD28副刺激伝達系の異常が起こることが判明した(Int.Immunol.7:37,1995)。従来より、アナジーによりTh1ヘルパーT細胞ではIL-2産生障害が、Th2ヘルパーT細胞ではIL-4反応性の低下(IL-4自体の産生は障害されない)が引き起こされることが報告されている。McAurtherにより、Th2クローンのIL-4反応性はCD28副刺激によるIL-1αmRNAの発現により制御されていることが明らかとなってきた。McAurtherの報告と私たちの実験結果を総合すると、CD28副刺激伝達系の障害により、Th2クローンのIL-4反応性低下が引き起こされると理解される。第三に、上記の推論が正しいとするならば、外来性にIL-1を加えるとTh2クローンのアナジー誘導が阻害されることが予想される。そこで、SEBでアナジーを誘導する際にrhIL-1を同時にin vivo投与した。すると、IL-1投与によって確かにIL-4産生ヘルパーT細胞のアナジー誘導が阻害されることが証明された。この結果、炎症に伴って産生されるIL-1が、high zone toleranceを阻害することにより自己免疫病を引き起こす可能性を有することが示唆された(論文投稿中)。

A morphological change in peripheral T cells is observed, and CD28 is associated with paralysis. In the past year, I-E molecules have been reported to be specific to IIMHC antigen development, antigen detection, and antigen induction in T cells. This year, we will make progress in the research and development of the system. The first and most specific I-E molecules are produced by TCRVβB11 and F1. The analysis of F1 in Heisei 7 Second, the expression of exogenous antigen SEB in Vβ8-positive CD4 T cells was investigated. The results showed that IL-2 and IL-4mRNA were induced by CD28 and IL-2 mRNA. The expression of IL-2mRNA was decreased and that of IL-4mRNA was increased. The expression of IL-4mRNA and CD28 mRNA was found to be high and stable (Int. Immunol. 7:37, 1995). Th1-T cells are resistant to IL-2 production, Th2-T cells are resistant to IL-4 production, and Th2-T cells are resistant to IL-4 production. McAurther mRNA, Th2 mRNA and IL-4 anti-CD28 side-stimulation, IL-1αmRNA expression and regulation McAurther's report summarizes the results of the study, and explains the impairment of CD28 and Th2 receptor IL-4 responses. Third, the inference of the above note is correct, and the exogenous IL-1 gene is increased, Th2 gene is induced and inhibited. rhIL-1 is also present in vivo when SEB is induced. IL-4 production was confirmed by IL-1 administration, and the inhibition of T cell apoptosis was demonstrated. The results of this study indicate that IL-1, high zone tolerance, and the possibility of immune disease initiation may be associated with inflammation (paper submission).

项目成果

Fusaki,N.,T.Katagiri.,K.Semba.G.Suzuki et al.: "Characterization of p59fyn-mediated signal transduction on T cell activation." Int.Immunol.6. 1245-1255 (1994)

Fusaki,N.,T.Katagiri.,K.Semba.G.Suzuki 等人：“p59fyn 介导的 T 细胞激活信号转导的表征。”

鈴木元: "「胸腺の器官培養法」「リンパ球機能検索法」(矢田純一、藤原道夫編著)" 中外医学社、東京, 550-553 (1994)

Hajime Suzuki：“胸腺器官培养方法”“淋巴细胞功能搜索方法”（矢田纯一和藤原道雄编辑），中外医学社，东京，550-553（1994）

鈴木元: "免疫学的自己寛容--クローン除去とアナジー" 感染・炎症・免疫. 121. 143-153 (1994)

Hajime Suzuki：“免疫学自我耐受——克隆消除和无反应”《感染、炎症和免疫学》121. 143-153 (1994)。

鈴木元: "アポトーシスによるT細胞レパートリーのトリミング" 医学のあゆみ. 170. 733-737 (1994)

Hajime Suzuki：“细胞凋亡对 T 细胞库的修剪”《医学史》170. 733-737 (1994)。

Uzawa,A.,G.Suzuki,Y.Nakata,M.Akashi.et al.: "Radiosensitivity of CD45RO memory and CD45RO-naive T cells in culture." Radiation Research. 137. 25-33 (1994)

Uzawa,A.,G.Suzuki,Y.Nakata,M.Akashi.et al.：“培养物中 CD45RO 记忆细胞和 CD45RO 初始 T 细胞的放射敏感性。”