プロ炎症性サイトカインによる末梢性寛容阻害

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炎症は、いわゆるアジュバント作用を免疫応答に及ぼす。しかし、その分子機序は判っていない。私たちは、プロ炎症性サイトカインIL-1がスーパー抗原SEB生体投与後の免疫寛容導入を阻害することを発見し、その分子機序を検討してきた。IL-1により活性化起因性細胞死を免れる細胞は、IFN-γとともにIL-4を産生するTh0細胞であった。IL-1がTh0の細胞死を防止するに当たって、IL-4を産生するNKT細胞が必須か否かを検討した。NKT細胞を欠損するβ2ミクログロブリン欠損マウスを用いて検討したところ、IL-1はNKT細胞の関与なしに活性化起因性細胞死防止効果とTh0誘導効果を示した。次にIL-1の作用機序を検討した。SEB投与後にIL-1を投与すると、in vivoでのT細胞増殖が促進された。IL-1単独ではナイーブT細胞にIL-2R_αやIL-4Rの発現を誘導できないし、IL-2/IL-4反応性を亢進させることはできない。しかし、TCRとCD28副刺激が存在する条件で、IL-1はIL-2/IL-4/IL-10の産生を著しく増大させた。アナジーに陥った細胞を用いた場合には、IL-2の産生は認められないが、IL-1はIL-4/IL-10の産生を増大させた。この結果から、以下のような可能性が示唆された。大量のSEB投与後、T細胞は一旦増殖するが残存するSEBによりアナジーを誘導され、IL-2産生障害を起こして活性化起因性細胞死に陥る。IL-1は、アナジーに陥ったT細胞を刺激し、IL-4とIL-10産生を亢進させることにより、活性化起因性細胞死を阻害する。今後、この作業仮説を更に検討する。