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ミトコンドリア蛋白Baxによる神経細胞死の誘導機構とミトコンドリアとの相互作用

线粒体蛋白Bax诱导神经细胞死亡的机制及其与线粒体的相互作用

基本信息

批准号：
09280234
负责人：
麻生定光
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Nippon Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1999
项目状态：
已结题

项目摘要

ミトコンドリア蛋白Baxはbcl-2ファミリーに属する分子量21kDaのアポトーシス誘導因子である。虚血、キノリン酸、カイニン酸、MPTPによってBaxの発現が上昇することから各種の神経疾患による神経細胞死にBaxが関与している可能性が指摘されている。Baxの細胞死誘導機構について検討した。Baxを大腸菌細胞に発現させると1000分子という微量の発現によって死に至ることを見いだした。Baxの発現で大腸菌細胞では酸素消費及び活性酸素の上昇とそれに伴うDNAの損傷、突然変異率の増加が認められた。また不飽和脂肪酸の組成比が6倍に増え細胞は巨大化していた。大腸菌細胞に致死作用を及ぼす領域を同定した。それはBH1ドメインとBH2ドメインとの間に挟まれた領域でマウス細胞にもアポトーシスを誘導した。生物工学研究所の森川博士との共同研究でBaxと相同性の高いBcl-x_Lの結晶解析を行いBaxの三次構造を推定した。BaxはBcl-xLより膜に組み込まれてイオンチャンネルを形成しやすいこと、BH1ドメインとBH2ドメインとの間の領域は膜にポアを作る領域であることが明らかになった。正常BaxをPC12細胞にtransientに発現させると50%以上の細胞が細胞死をおこし、またアポトーシス抑制因子Bcl-2,Bcl-x_Lとダイマー形成に必要なBH3ドメインを欠く変異Baxを構成的に発現させたFDC-P1細胞にBcl-2,Bcl-x_Lを過剰発現させても変異Baxによるアポトーシス誘導作用を抑制できなかった。Bcl-2,Bcl-x_Lのアポトーシス抑制機構のひとつにBaxとダイマーを形成することでBaxの機能を中和することが考えられる。5週齢ラットの海馬スライスにbax,bcl-2,bcl-xの遺伝子をそれぞれ導入した。bcl-2,bcl-xを導入したものではbaxにくらべ細胞死及びDNAの断片化が軽減されていた。神経細胞でもほ乳類培養細胞と同じようにbcl-2ファミリーが細胞死制御に関与している。以上のことからBaxは単独でアポトーシスを誘導し、その誘導活性をもつ領域が大腸菌、ほ乳類細胞で共通であることからその誘導機構も同じであると予想され、神経細胞でBaxはミトコンドリアからの活性酸素を増加させ細胞死を誘導することが考えられた。

Mitsubishi protein Baxはbcl-2ファミリーに genus Molecular weight 21kDa のアポトーシス inducing factor である. Blood deficiency, キノリン acid, カイニン acid, MPTP によってBaxの発 appear がrise することからVarious diseases of the gods are related to the possibility of cell death and the possibility of death. The cell death inducing mechanism of Bax is the same. Bax を coliform cells に発 appear させると 1000 molecules という trace の発 appear によってにることを见いだした. Bax shows that the increase in acid consumption and active acid in coliform cells is accompanied by an increase in DNA damage and sudden mutation rate. The composition ratio of unsaturated fatty acids is 6 times, which increases the size of cells. The lethality of coliform cells is the same as that in the field.それはBH1ドメインとBH2ドメインとの间に挟まれた地でマウスcellにもアポトーシスをinducingした. Dr. Morikawa of the Institute of Bioengineering jointly researched the crystal analysis of Bcl-x_L and the high homogeneity of Bax and the estimation of the three-dimensional structure of Bax. BH1ドメインとBH2ドメインとの间の区は片にポアを作る区であることが明らかになった. Normal Bax PC12 cells are transient and more than 50% of the cells are dead.をおこし, またアポトーシス inhibitory factor Bcl-2, Bcl-x_L とダイマーformation necessaryなB H3 ドメインを无く変different BaxをFDC-P1 cells composed of に発现させたFDC-P1 cells にBcl-2, Bc l-x_L させても変different Bax によるアポトーシスinducing effect を inhibiting できなかった. Bcl-2,Bcl-x_Baxとダイマーを Formation することでBaxの Function を中和することが考えられる. 5 weeks ago. bcl-2, bcl-x is introduced into the bax and the cells are dead and the DNA is fragmented. God's cell cultured milk cells are the same as those of bcl-2 and the cells are dead and controlled. The above のことからBaxは単多でアポトーシスをinducing し、そのinducing Active coliforms and milk cells are common in the field of active coliforms. The guiding mechanism is the same as the one that I want to think about, and the god's cell is Bax's BaxアからのActivated acid をincrease and させcell death をinduced することが考えられた.