ジヒドロリポアミド・サクシニル転位酵素遺伝子由来ペプチドによる神経細胞死誘導機構

二氢硫辛酰胺琥珀酰转移酶基因衍生肽诱导神经元死亡的机制

• 批准号: 11157232
• 负责人: 麻生 定光
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11157232/
• 关键词: DLST; ミトコンドリア; アルツハイマー

我々はこれまでにジヒドロリポアミド・サクシニル転移酵素(DLST)遺伝子領域内に17ヶ所のアミノ酸置換を伴わない多型部位を見い出し、特にexon8(a)、intron11(g)、intron13(a)、exon14(c)の部位に特定の塩基置換(agac)をhomozygousにもつgenotype(agac/agac)がアルツハイマー病(AD)患者で多いことを報告した。DLST、あるいはその近傍の遺伝子変異がADの遺伝的危険因子であることが示唆された。ラット骨格筋ではDLST遺伝子から正常なDLST蛋白のほかに分子量の小さいsmall DLST(sDLST)が発現していることを我々は明らかにしている。本課題では、sDLSTの脳変性疾患への関与について検討した。ヒト5'CAPcDNAライブラリーから得られたsDLSTのcDNAの解析によって、sDLSTはintron7から転写され、exon8内の最初のATGから正常DLSTと同じフレームで翻訳されることがわかった。AD患者(n=22)の脳では健常人(n=33)の脳に比べsDLSTの発現量が有意に低く、健常人の約1/3であった(P=0.004)。GAPDHとDLSTの発現量の比はAD患者と健常人とでは有意差はなかった。AD患者と健常人の末梢血から調製したDLST遺伝子全体を含むコスミッドクローンをそれぞれラット褐色細胞腫PC12に導入したところ、AD患者由来のDLST遺伝子からのsDLSTの発現は健常人のそれに比べ約1/3低かった。DLSTの多型部位の塩基置換がsDLSTの発現を減少させていると考えられた。坑ヒトsDLST抗体でHeLa細胞のミトコンドリア画分にsDLSTを検出した。sDLSTがミトコンドリアの機能維持に関与していて、その発現減少がミトコンドリアの機能低下を引き起こしている可能性がある。

In this paper, we report that there are 17 different acid substitutions associated with polymorphic sites in the DLST gene domain, especially specific agac substitutions (agac/agac) and homozygous agac substitutions in exon8(a), intron11(g), intron13(a), and exon14(c). DLST, The DLST gene is a small DLST(sDLST) protein with a small molecular weight. This paper discusses the relationship between sDLST and its various diseases. 5'CAP cDNA analysis of sDLST cDNA was performed in intron7 and exon8, respectively. AD patients (n=22) had significantly lower incidence of DLST than healthy controls (n=33)(P=0.004). GAPDH DLST is more effective than AD in healthy people. AD patients and healthy people's peripheral blood modulation of DLST gene all contain the same gene, AD patients origin of DLST gene expression is about 1/3 lower than that of healthy people The occurrence of DLST is reduced by base substitutions at polymorphic sites. The sDLST antibody was detected in HeLa cells. sDLST has a high probability of causing a loss of function due to a decrease in the occurrence of a loss of function due to a decrease in the occurrence of a loss of function due to a decrease in the occurrence of a loss.

项目成果

Takehiro Yasukawa: "Defect in modification at the anticodon wobble nucleotide of mitochondrial tRNA(Lys) with the MERRF encephalomyopathy pathogenic mutation."FEBS Lett.. 467. 175-178 (2000)

Takehiro Yasukawa：“线粒体 tRNA (Lys) 反密码子摆动核苷酸修饰缺陷与 MERRF 脑肌病致病性突变。”FEBS Lett.. 467. 175-178 (2000)

Kouzin Kamino: "A family with late-onset Alzheimer's disease carrying Val91Met mutation of apolipoprotein A-II gene suggests altered plasma lipid metabolism in Alzheimer's disease"Alzheimer's disease & related disorders, (edited by K. Iqbal, D. F. Swaab,

Kouzin Kamino：“患有晚发性阿尔茨海默病的家族携带载脂蛋白 A-II 基因 Val91Met 突变，表明阿尔茨海默病中血浆脂质代谢发生了改变”

Hiroshi Shimokaa: "Distribution of geriatric disease-related genotypes in the National Institute for Longevity Sciences, Longitudinal study of again(NILS-LSA)"J. Epidemiol.. (in press). (2000)

Hiroshi Shimokaa：“国立长寿科学研究所老年疾病相关基因型的分布，再次纵向研究（NILS-LSA）”J。

Sadamitsu Asoh: "Practicable recovery of plasmids carring cDNA encoding anti-apoptotic factors that had been introduced by particle bombardment into 5-week old rat hippocampal slices."Neuroscience Letters. 272. 62-66 (1999)

Sadamitsu Asoh：“通过粒子轰击将抗凋亡因子引入 5 周龄大鼠海马切片中，携带编码抗凋亡因子 cDNA 的质粒得到了切实可行的回收。”《神经科学快报》。

Takehiro Yasukawa: "Modification defect at anticodon wobble nucleotide of mitochondrial tRNAs(Leu)(UUR) with pathogenic mutations of mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like Episodes."J. Biol. Chem.. 275. 4251-4257 (2000)

Takehiro Yasukawa：“线粒体 tRNA（Leu）（UUR）反密码子摆动核苷酸的修饰缺陷导致线粒体肌病、脑病、乳酸性酸中毒和中风样发作的致病性突变。”J.