ジヒドロリポアミド・サクシニル転位酵素遺伝子由来ペプチドによる神経細胞死誘導機構

二氢硫辛酰胺琥珀酰转移酶基因衍生肽诱导神经元死亡的机制

基本信息

批准号：
11157232
负责人：
麻生定光
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Nippon Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11157232/
关键词：
DLST ミトコンドリアアルツハイマー

项目摘要

我々はこれまでにジヒドロリポアミド・サクシニル転移酵素(DLST)遺伝子領域内に17ヶ所のアミノ酸置換を伴わない多型部位を見い出し、特にexon8(a)、intron11(g)、intron13(a)、exon14(c)の部位に特定の塩基置換(agac)をhomozygousにもつgenotype(agac/agac)がアルツハイマー病(AD)患者で多いことを報告した。DLST、あるいはその近傍の遺伝子変異がADの遺伝的危険因子であることが示唆された。ラット骨格筋ではDLST遺伝子から正常なDLST蛋白のほかに分子量の小さいsmall DLST(sDLST)が発現していることを我々は明らかにしている。本課題では、sDLSTの脳変性疾患への関与について検討した。ヒト5'CAPcDNAライブラリーから得られたsDLSTのcDNAの解析によって、sDLSTはintron7から転写され、exon8内の最初のATGから正常DLSTと同じフレームで翻訳されることがわかった。AD患者(n=22)の脳では健常人(n=33)の脳に比べsDLSTの発現量が有意に低く、健常人の約1/3であった(P=0.004)。GAPDHとDLSTの発現量の比はAD患者と健常人とでは有意差はなかった。AD患者と健常人の末梢血から調製したDLST遺伝子全体を含むコスミッドクローンをそれぞれラット褐色細胞腫PC12に導入したところ、AD患者由来のDLST遺伝子からのsDLSTの発現は健常人のそれに比べ約1/3低かった。DLSTの多型部位の塩基置換がsDLSTの発現を減少させていると考えられた。坑ヒトsDLST抗体でHeLa細胞のミトコンドリア画分にsDLSTを検出した。sDLSTがミトコンドリアの機能維持に関与していて、その発現減少がミトコンドリアの機能低下を引き起こしている可能性がある。

我们以前已经在二氢丙酰胺琥珀酰胺转移酶（DLST）基因区域内发现了17个没有氨基酸取代的多态性位点，并报告了具有纯合基碱基取代基因型（AGAC/AGAC）在EXON8（AGAC）的位点，exon8（a），内膜11（g），Interon13（a）（a agac）。阿尔茨海默氏病（AD）患者。有人提出，DLST或附近的遗传突变是AD的遗传危险因素。我们已经揭示了在大鼠骨骼肌中，除了正常的DLST蛋白外，具有小分子量的小dlst（SDLST）在大鼠骨骼肌中表达。在这一主题中，我们研究了SDLST参与脑退行性疾病。对从人5'CAP cDNA库中获得的SDLST cDNA的分析表明，SDLST是从Intron7转录的，并从与正常DLST的同一框架中从Exon8中的第一个ATG转换。 AD患者的大脑（n = 22）的SDLST表达水平明显低于健康人（n = 33），约1/3健康人（p = 0.004）。 AD患者和健康个体之间的GAPDH和DLST表达水平的比率没有显着差异。当将AD患者和健康个体的整个DLST基因制备的整个DLST基因分别引入大鼠嗜铬细胞瘤PC12时，AD患者DLST基因的SDLST表达分别比健康个体低约1/3。人们认为，DLST多态位点的基础取代会降低SDLST的表达。在使用抗人类SDLST抗体的HeLa细胞的线粒体分数中检测到SDLST。 SDLST参与维持线粒体功能，其表达降低可能导致线粒体功能下降。