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Possible involvement of MAP kinase signaling pathway in tributyltin-induced cytotoxicity

MAP 激酶信号通路可能参与三丁基锡诱导的细胞毒性

基本信息

批准号：
14570315
负责人：
MATSUOKA Masato
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Tokyo Women's Medical University (2003-2004)University of Occupational and Environmental Health, Japan (2002)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

Effects of tributyltin chloride(TBT) exposure on mitogen-activated protein kinase(MAPK) signaling pathways were examined in CCRF-CEM human T cells, NIH3T3 mouse fibroblasts, PC12 rat pheochromocytoma cells and MCF-7 human breast cancer cells. In all types of cell examined, the levels of phosphorylated form of extracellular signal-regulated protein kinase(ERK), c-Jun N-terminal kinase(JNK) and p38 MAPK increased in a dose-dependent manner. On the other hand, no clear changes were found in the total protein levels of ERK, JNK and p38 MAPK.The p53 tumor suppressor protein has been known to be phosphorylated at Ser15 by MAPKs. In MCF-7 cells exposed to TBT, clear phosphorylation of p53 at Ser15 and other serine residues was not found. Treatment with other heavy metals such as manganese chloride, zinc chloride, mercury chloride and lead chloride also failed to induce p53 phosphorylation. In contrast, DNA damaging agents, cadmium and asbestos fibers (chrysotile and crocidolite), induced marked phosphorylation of p53 at Ser15 in MCF-7 cells and A549 human pulmonary epithelial cells, respectively. Activation of MAPKs by TBT was not involved in p53 phosphorylation at least in MCF-7 cells.In order to clarify the roles of MAPKs activation by heavy metals including TBT, the experimental conditions in which JNK signaling pathway was blocked were established using (1)mouse embryonic stem(ES) cells lacking JNK kinase, SEK1 (MKK4) or MKK7,and (2)a macrocyclic nonaketide compound, LL-Z1640-2. In NIH3T3 cells or PC12 cells pretreated with LL-Z1640-2 at the concentration of 25 ng/ml, which suppressed heavy metal-induced JNK activation, cytotoxicity of TBT or cadmium was not reduced significantly, suggesting that JNK activation by these metals might not be responsible for cellular damages. Further investigations on JNK kinase-deficient ES cells might give clues to understand the functions of TBT and other heavy metals-induced MAPKs activation.

研究了三丁基锡(TBT)对CCRF-CEM人T细胞、NIH3T3小鼠成纤维细胞、PC12大鼠嗜铬细胞瘤细胞和MCF-7人乳腺癌细胞丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的影响。在所有类型的细胞中，磷酸化的细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)、c-jun氨基末端激酶(JNK)和p38MAPK的水平均呈剂量依赖性增加。另一方面，ERK、JNK和p38MAPK的总蛋白水平没有明显变化。已知P53抑癌蛋白在Ser15被MAPKs磷酸化。在暴露于TBT的MCF-7细胞中，没有发现明显的P53在Ser15和其他丝氨酸残基上的磷酸化。其他重金属如氯化锰、氯化锌、氯化汞和氯化铅处理也未能诱导P53的磷酸化。相比之下，DNA损伤剂镉和石棉纤维(温石棉和青石棉)分别诱导MCF-7细胞和A549人肺上皮细胞中P53在Ser15位显著磷酸化。至少在MCF-7细胞中，TBT对MAPKs的激活并不参与P53的磷酸化。为了阐明包括TBT在内的重金属对MAPKs激活的作用，以(1)缺乏JNK激酶、SEK1(MKK4)或MKK7的小鼠胚胎干细胞(ES细胞)和(2)大环九肽化合物LL-Z1640-2为材料，建立了阻断JNK信号通路的实验条件。在NIH3T3细胞或PC12细胞中，用浓度为25 ng/ml的LL-Z1640-2抑制重金属诱导的JNK活性后，TBT或Cd的细胞毒性没有明显降低，提示这些金属对JNK的激活可能不是细胞损伤的原因。对JNK激酶缺陷ES细胞的进一步研究可能为理解TBT和其他重金属诱导的MAPKs激活的功能提供线索。

项目成果

期刊论文数量（39）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Nobusuke Sugisawa: "Suppression of cadmium-induced JNK/p38 activation and HSP7O family gene expression by LL-Z1640-2 in NIH3T3 cells"Toxicology and Applied Pharmacology. (発表予定).

Nobusuke Sugisawa：“LL-Z1640-2 在 NIH3T3 细胞中抑制镉诱导的 JNK/p38 激活和 HSP7O 家族基因表达”毒理学和应用药理学（待提交）。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

松岡雅人: "カドミウムによる細胞機能障害-MAPキナーゼシグナル伝達系への影響-"臨床化学. 31・3. 131-138 (2002)

松冈正人：“镉诱导的细胞功能障碍 - 对 MAP 激酶信号转导系统的影响”临床化学 31・3（2002）。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

カドミウムによる細胞機能障害-MAPキナーゼシグナル伝達系への影響-

镉引起的细胞功能障碍 - 对 MAP 激酶信号转导系统的影响 -

DOI：
发表时间：
2002
期刊：
臨床化学 31
影响因子：
0
作者：
Saito H;Nakajima M.;Masato Matsuoka;Masato Matsuoka;Masato Matsuoka;Masato Matsuoka;Masato Matsuoka;松岡雅人
通讯作者：
松岡雅人

Masato Matsuoka: "Phosphorylation of p53 protein in A549 human pulmonary epithelial cells exposed to asbestos fibers"Environmental Health Perspectives. (発表予定). (2003)

Masato Matsuoka：“暴露于石棉纤维的 A549 肺上皮细胞中 p53 蛋白的磷酸化”环境健康展望（即将发表）。