がん遺伝子の機能解析

癌症基因的功能分析

• 批准号: 03258203
• 负责人: 山本 雅
• 金额: $ 12.8万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1990
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1990 至 1993
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-03258203/
• 关键词: チロシンキナ-ゼ; シグナル伝達; リンパ球活性化; 乳癌; 増殖因子; 転写調節; トランスジェニックマウス

リンパ球の抗原受容体と物理的に会合しているLynやFynが、抗原受容体を介するシグナル伝達反応に於て機能していることを示した。そして、Lynからのシグナル伝達系には、分子量約70,000のチロシンリン酸化された蛋白質やPIー3キナ-ゼが関わっていること、また、FynからのシグナルがSH2とCD3ζ鎖の相互作用により下流に伝えられることを示唆した。さらに、脳においてFynは胚ならびに生直後そして成体の全てで、海馬等の神経細胞で発現している事を示した。更に、免疫グロブリン遺伝子エンハンサ-支配下のlynならびにfyncDNAをtransgeneとして有するマウスを作成し、B細胞の機能・分化についての解析を進めている。さらに、gene targeting法により、fyn遺伝子を欠損するマウスを共同研究で得ているし、lyn遺伝子についても進行中である。Yes蛋白質については、アミノ末端近傍で細胞周期依存的にリン酸化されることを見いだし、その意義について検討中である。ErbBー2蛋白質については、子牛血清中に見いだした特異的なキナ-ゼ活性促進因子の精製を進め、アルファフェトプロテインに富む画分にその活性をが存在することを見いだした。さらに数種のステロイドホルモンがErbBー2蛋白質に直接結合して、そのキナ-ゼ活性を亢進させること、そしてErbBー2蛋白質の標的蛋白質としてPIー3キナ-ゼと蛋白質とキナ-ゼ活性を有する分子を予備的に見いだしている。遺伝子発現調節機構の解析に関しては、lyn遺伝子とcーerbBー2遺伝子について進展があった。まずp40^<tax>によりlyn遺伝子プロモ-タ-が活性化されることを明かにすると共にそのプロモ-タ-領域の詳細な解析を行なった。cーerbBー2プロモ-タ-に関しては、乳癌細胞株での転写活性上昇に関わる配列に結合する転写因子の候補を得ている。

已经表明，Lyn和Fyn与淋巴细胞中抗原受体物理缔合，通过抗原受体在信号转导反应中起作用。它还提出，来自LYN的信号转导系统涉及酪氨酸磷酸化的蛋白质，分子量约为70,000和PI-3 Quinase，并且FYN信号通过SH2和CD3ζ链的相互作用下游传播。此外，表明FYN在出生后和成人后立即在胚胎中的海马等神经元中表达。此外，在免疫球蛋白基因增强子下具有lyn和fyncDNA的转化，并进行了B细胞功能和分化的分析。此外，已使用协作研究来获得使用基因靶向缺乏FYN基因的小鼠，而Lyn基因目前正在进行中。发现蛋白在氨基末端附近以细胞周期依赖性方式磷酸化，其重要性正在研究中。关于ERBB-2蛋白，进行了在CALF血清中发现的特异性悬酶活性促进因子的纯化，并发现该活性存在于富（Alphafetopotolotein）中。此外，几种类固醇激素直接与ERBB-2蛋白结合并增强其激酶活性，并以PI-3 Quinase，蛋白和Quinase活性作为ERBBB-2蛋白的靶蛋白，对分子的初步发现。在对基因表达调节机制的分析方面，在LYN和C-ERBB-2基因中已经取得了进展。首先，据揭示了P40^<gax>激活Lyn基因启动子，并对启动子区域进行了详细分析。关于C-ERBB-2启动子，已经发现与乳腺癌细胞系中提高转录活性涉及的序列结合的候选转录因子。

项目成果

Yasunori Kadowaki: "Ear3/Coup‐TF binds most tightly to a response element with tandem repeat separated by one nucleotide" Biochem.Biophys.Res.Commun.

Yasunori Kadowaki：“Ear3/Coup-TF 与由一个核苷酸分隔的串联重复序列最紧密地结合”Biochem.Biophys.Res.Commun。

Junichiro Mizuguchi: "Tyrosine protein kinase is involved in anti‐IgM‐mediated signalling in Bal17 B lymphoma" J.Immunol.

Junichiro Mizuguchi：“酪氨酸蛋白激酶参与 Bal17 B 淋巴瘤中抗 IgM 介导的信号传导”J.Immunol。

Akiko Fujimoto: "Stimulation of the TPA‐response element by the activated c‐erbB‐2 protein is partly mediated by protein kinase C" Biochem.Biophys.Res.Commun.178. 724-732 (1991)

Akiko Fujimoto：“激活的 c-erbB-2 蛋白对 TPA 反应元件的刺激部分是由蛋白激酶 C 介导的”Biochem.Biophys.Res.Commun.178 (1991)。

Koko Katagiri: "Expression of src family genes during monocytic differentiation of HL 60 cells" J.Immunol.146. 701-709 (1991)

Koko Katagiri：“HL 60 细胞单核细胞分化过程中 src 家族基因的表达”J.Immunol.146。

Kazuyoshi Azuma: "Purification and characterization of rat liver membrane tyrosine kinase,the possible protooncogene c‐yes product,p60^<c‐yes>" J.Biol.Chem.266. 4831-4839 (1991)

Kazuyoshi Azuma：“大鼠肝膜酪氨酸激酶的纯化和表征，可能的原癌基因 c-yes 产物，p60^<c-yes>”J.Biol.Chem.266 (1991)。