癌遺伝子産物の生理機能に基づく発癌機構の解析

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チロシンりん酸化をはじめとする蛋白質りん酸化反応に着目して、細胞の増殖制御に関する解析を進め、以下の知見を得た。1.ショウジョウバエがん抑制遺伝子のヒトホモローグLATS2の産物が、細胞周期のG2/M期でキナーゼ活性が高いことを示し、細胞周期制御に関わっている可能性を示唆した。2.細胞増殖抑制性蛋白質TobはPDGF刺激により、Ras,MAPK経路を介してりん酸化され、そのことで増殖抑制活性が調節される。従ってTobは細胞周期のG0あるいはearly G1で機能していると考えられた。3.TobはBMP2シグナル伝達に関わり、Tob欠損骨芽細胞ではBMP2反応性が亢進している。その結果、Tob欠損マウスは骨の過形成を示す。4.Tob2をβ-galに置換したTob2欠損マウスを作成した。Tob2は種々の組織で普遍的に発現するものの、特に小腸細胞、生殖組織で顕著に発現している。5.B細胞で抗原刺激依存的にLynでりん酸化されるCblは、BLNKとPLCγの会合を阻害し、結果としてPLCγの活性を負に制御している。一方Cbl類似Cbl-b蛋白質はPLCγの活性を正に制御している。6.Cblに類似するCbl-cを新規にクローニングした。Cbl-cは他のCblファミリーメンバー同様受容体型チロシンキナーゼやSrcファミリーチロシンキナーゼと会合する。7.ショウジョウバエFakの発現様式の解析から、Fakがインテグリンシグナル伝達系に関わる事を示唆した。