遺伝性神経疾患の病的遺伝子の解明

遗传性神经系统疾病病理基因的阐明

• 批准号: 06272102
• 负责人: 金澤 一郎
• 金额: $ 101.18万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06272102/
• 关键词: ハンチントン病; 脊髄小脳変性症; DRPLA; マシャド・ジョセフ病; CAGリピート; 蛋白リン酸化; SCA2; 福山型先天性ジストロフィー; 瀬川病; GTPシクロビロラーゼI

遺伝性の神経変性疾患の中には疾患遺伝子内にCAGリピートをもちそのリピート数が異常に増大することによる疾患(これをCAGリピート病と呼ぶ)があることがわかってきた。本研究班ではこれらの疾患を中心に研究を進め、以下のような成果を得た。(1)ハンチントン病については、池田らは第4染色体短腕の責任遺伝子周辺のゲノム構造を詳細に検討し、そこに少なくとも6個の新しい遺伝子の存在を報告した。黒沢らはCAGリピート部がそれだけで二本鎖DNA構造をとり、これがアルカリ性下におくと破壊されることを報告した。石黒らはハンチントン病の病態モデル作成の途中経過を報告した。金澤らはHayden博士との共同研究により日本人でHDの頻度が低いことは、正常人のCAGリピートの平均数が少ないことに関連することを見いだした。(2)脊髄小脳変性症にはCAGリピート病が多い。その内DRPLAについては山田ら、辻らはDRPLA遺伝子の全シーケンスを決定した。この知見に基づいて近藤らは本症における対立遺伝子の連鎖不平衡を検討した。本年度、山田らはこの遺伝子の調節領域の塩基配列を決定した。金澤らは、このDRPLA遺伝子の産物であるアトロフィンが実際に各組織で発現しており、しかも通常リン酸化されていることを報告した。MJDについて、垣塚らはMJD遺伝子の一部を培養細胞に発現させるとその細胞はアポトーシスを起こすことを発見した。西沢らは、MJDにおける単一精子のDNA解析を行い、精子のレベルで異常遺伝子頻度が高いことを見いだした。辻らは異常に伸長したCAGリピートをもつ遺伝子を探索する新しい方法を開発した。さらにこの方法を用いてSCA2の責任遺伝子の同定に成功した。田代らはこの結果を基に本邦のSCA2のCAGリピート数と臨床症状との関連を明らかにした。水沢らはHCCAの遺伝子同定を行っているがその中間報告を行った。その他の疾患については、筋緊張性ジストロフィーについて、石浦ら様々な長さのCTGリピート数をもつ遺伝子を培養細胞に発現させ、リピート数が伸長するとC1チャンネルが活性化することを見いだした。また戸田・金澤らは、福山型先天性ジストロフィーの遺伝子異常が挿入という形式であることを発見した。

The number of abnormal diseases in the brain is increased. This research class has made progress in the study of diseases and achieved the following results. (1)A detailed analysis of the structure of the chromosome 4 short arm responsible for the transmission of six new genes is reported. The DNA structure of the two locks is reported in this paper. A report was made on the progress of the disease. Dr. Hayden Kanazawa's joint study showed that the frequency of HD in Japanese was low, and the average number of HD in normal people was low. (2)CAG is the most common type of disease. In the case of the DRPLA, the decision was made on the whole of the DRPLA. The linkage disequilibrium between the two genes was discussed. This year, Yamada has decided on the basic arrangement of the regulatory domain of the virus. Kanazawa, the product of the DRPLA, is reported to the various organizations. MJD gene was discovered in cultured cells and some of them were discovered in cultured cells. The frequency of abnormal sperm is higher than that of normal sperm. A new approach to the development of CAG is proposed. This method was successfully applied to the identification of SCA2 's responsible genes. The results of the study are as follows: Mizawa Rawa HCCA's legacy will be confirmed and the interim report will be released. The number of CTG molecules in cultured cells was detected and the number of CTG molecules in cultured cells was increased. Fukuyama type congenital anomaly

项目成果

Squitieri F,Andrew SE,…… Goto J,Kanazawa I,…et al.: "DNA haplotype analysis of Huntington disease reveals clues to the origins and mechanisms of CAG expansion and reasons for geographic variations of Prevalence" Human Molecular Genetics. 3. 2103-2114 (199

Squitieri F、Andrew SE、...Goto J、Kanazawa I、...等人：“亨廷顿病的 DNA 单倍型分析揭示了 CAG 扩张的起源和机制以及流行原因的地理变异”人类分子遗传学。 3.2103-2114 (199

Nishiyama K,Murayama S,Goto J, Nakamura S & Kanazawa I: "Regional and cellular expression of the Machado-Joseph disease gene in brains of normal and affected individuals." Ann Neurol. 40. 776-781 (1996)

西山 K、村山 S、后藤 J、中村 S

Kawakami H,Maruyama Y,Nakamura S,Kawaguchi Y,Kakizuka A,Doyu M & Sobus G: "Uuiqus features of the CAG repeats in Machado-Joseph Disease." Natore Genetics. 9. 344-345 (1995)

川上 H、丸山 Y、中村 S、川口 Y、柿冢 A、道友 M

Wakisaka A,Sasaki H,Takada A,Fukazawa T,Suzuki Y,Hamada T,Iwabuchi K,et al.: "Spinocerebellar ataxia I(SCAl)in the Japanese in Hokkaido may derive from a single commom ancestry." J Med Genet. 32. 590-592 (1995)

Wakisaka A、Sasaki H、Takada A、Fukazawa T、Suzuki Y、Hamada T、Iwabuchi K 等人：“北海道日本人的脊髓小脑性共济失调 I（SCA1）可能源自单一共同祖先。”

Nagafuchi S,Yanagisawa H,‥ …Kondo I,……Yamada M.: "Dentatorubral and pallidoluysian atrophy expansion of an unstable CAG trinucleotide on chromosome 12p." Nature Genetics. 6. 14-18 (1994)

Nagafuchi S、Yanagisawa H、...Kondo I、...Yamada M.：“染色体 12p 上不稳定 CAG 三核苷酸的牙状红核和苍白球萎缩扩张。” 自然遗传学。