心筋細胞分化の制御とその異常

心肌细胞分化及其异常的控制

• 批准号: 06274102
• 负责人: 矢崎 義雄
• 金额: $ 89.6万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 1997
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06274102/
• 关键词: homeobox; cardiomyophothy; ryanodinereceptor; atrialnatriuretic peptide; endothelin; adrenomedulin; long QT syndrome; ryanodinerecepter; adrenomedvlin; ホメオボックス; エンドセリン; gpl30; カルシウム遊離チャンネル; 心不全; 心肥大; ANP; BNP; gp130

心筋特異的ホメオボックス遺伝子CSXの解析の結果、CSXは心筋に存在する未知の蛋白質により発現調節をうけること、CSXは心房性ナトリム利尿ペプチド、脳型クレアチンキナーゼなど心臓に発現する遺伝子の転写を調節すること、さらにその際GATA4など心臓に発現している他の転写因子と協調して働くことなどが明らかになった。またエンドセリン-1の遺伝子欠損マウスは頭頚部の鰓弓由来組織、器官、大動脈の異常や心室中陥欠損を示した。このマウスにおいてbHLH型転写因子であるHANDの発現が低下していた。心臓疾患においてもその異常が遺伝子変異によっておこることが明らかとなってきた。その代表が肥大型心筋症におけるサルコメアを構成する遺伝子の異常であり、QT延長症候群におけるイオンチャネル遺伝子の異常である。当研究班により日本における肥大型心筋症の遺伝子異常を解析したところ、β型ミオシン重鎖、トロポニンT、トロポミオシン、ミオシン結合蛋白Cの遺伝子に点変異をもつ肥大型心筋症の患者が存在した。またミオシン重鎖点変異の内、電位の変化をおこすものでは予後が悪いこと、さらに心筋病変の程度はトロポニンT、βミオシン重鎖、ミオシン結合蛋白Cの順に高度であり、トロポニンT変異例は心肥大の程度は軽いが、拡張相に移行する傾向があった。ミオシンの変異により心筋症のおこる機序について明らかにするために、粘菌を用いて変異ミオシンを作成し、in vitro motility assayによりアクチンの滑り速度を測定し、光ピンセット法により分子レベルで力を測定した。ミシオンの変異により滑り速度は全て低下していたが、予後の悪い点変異では力レベルも低下していた。家族性QT延長症候群の遺伝子解析の結果、32家系において2つのカリウムチャネル(KVLQT1、HERG)に9つの新しい変異を発見した。遺伝性心筋症ハムスターは、ヒト心筋症の良いモデルとして古くから解析されていた。心筋症ハムスターの心筋では、細胞骨格系の蛋白質dystrophinとその結合蛋白質群との複合体が正常に形成されておらず、筋肉細胞特異的なα、β、γサルコグリカンが著しく減少していた。RLGS法を用いてシリアンハムスターの1cMマップを作成し、戻し交配家系を用いた連鎖解析により、心筋症原因遺伝子を同定した。心筋症ハムスターにおいてはδサルコグリカン遺伝子が大きく欠失しており、ハムスター心臓にはδサルコグリカンのmRNAは発現していなかった。以上のようにこの班研究により、心臓の発生分化から遺伝病の遺伝子異常まで、実に多くのことが明らかになり、心臓病の病態生理に関する理解は飛躍的に高まったといえよう。

The result of the analysis of the heart-sugar-specific heart muscle, CSX, and the existence of the CSX heart-suji are unknown. Protein により発成をうけること, CSX はAtrial ナトリムdiuretic ペプチド, 脳-type クレアチンキナーゼなど心臓に発 appear する伝子の転WRITING を Adjustment すること、さらにそのInternational GAT A4など心臓に発appearsしているhisの転WRitsfactorとcoordinationして働くことなどが明らかになった. Abnormalities in tissues, organs, and aorta derived from the gill arch of the head and neck of the またエンドセリン-1の缝子杝睞ウスは头隚部, which is caused by abnormality of the ventricular defect.このマウスにおいてbHLH type 転WRITING FACTOR であるHAND の発appears が していた. Heart diseases are abnormal and abnormal.そのrepresentsがhypertrophic cardiomyopathyにおけるサルコメアを constitutesする伝子のAbnormalityであり、QT prolongation syndrome におけるイオンチャネル伝子のAbnormality である. When the research class Japan's hypertrophic cardiomyopathy abnormality analysis of the abnormal したところ, beta-type ミオシン heavy lock, トロポNut, Tonkin, and Mint-binding protein C are not the same in patients with hypertrophic cardiomyopathy.またミオシン Heavy locking point change の内, potential の変化をおこすものでは于后が悪いこと、さらにcardiovascular disease 変のdegreeはトロポニンT、βミオシン heavy locks, ミオシンbinding protein C のcis high であり, トロポニンT変 exception はcardiac hypertrophy のdegree は軽いが, 拡张phase にshift する tendencies があった.ミオシンの変different によりcardiomuscular disease のおこる machine sequence について明らかにするために、Slime moldをmade with いて変isoミオシンをし、in In vitro motility assay is used to measure the velocity of the molecule, and the light motility assay is used to measure the molecule's force.ミシオンの変different により slippery speed は全てlower していたが, yo后のい点変different では力 レベルもlower していた. The results of familial QT prolongation syndrome genetic analysis, 32 families of KVLQT1, HERG, KVLQT1 and HERG. Hereditary cardiomyopathy ハムスターは, ヒトcardiomycin syndrome の好いモデルとして古くからanalytic されていた. Dystrophin, the protein of the cytoskeletal system, binding protein group, The combination of normal されておらず and muscle cell-specific なα, β, and γ サルコグリカンがしく していた is reduced. The RLGS method is based on the use of いてシリアンハムスターの1cMマップを, the 戻しmating family を is used for linkage analysis, and the cause of cardiomyopathy is determined by the same method. Cardiovascular disease . The above-mentioned のようにこの class research により, the heart 臓の発生differentiation から伝 Disease の缝子 abnormalities まで, 実に多くのことが明らかになり, 心臓综合的 Pathological Physiology, に关する, は高まったといえよう, which makes a leap in understanding.