心筋細胞分化の制御とその異常

心肌细胞分化及其异常的控制

• 批准号: 06274102
• 负责人: 矢崎 義雄
• 金额: $ 89.6万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 1997
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06274102/
• 关键词: homeobox; cardiomyophothy; ryanodinereceptor; atrialnatriuretic peptide; endothelin; adrenomedulin; long QT syndrome; ryanodinerecepter; adrenomedvlin; ホメオボックス; エンドセリン; gpl30; カルシウム遊離チャンネル; 心不全; 心肥大; ANP; BNP; gp130

心筋特異的ホメオボックス遺伝子CSXの解析の結果、CSXは心筋に存在する未知の蛋白質により発現調節をうけること、CSXは心房性ナトリム利尿ペプチド、脳型クレアチンキナーゼなど心臓に発現する遺伝子の転写を調節すること、さらにその際GATA4など心臓に発現している他の転写因子と協調して働くことなどが明らかになった。またエンドセリン-1の遺伝子欠損マウスは頭頚部の鰓弓由来組織、器官、大動脈の異常や心室中陥欠損を示した。このマウスにおいてbHLH型転写因子であるHANDの発現が低下していた。心臓疾患においてもその異常が遺伝子変異によっておこることが明らかとなってきた。その代表が肥大型心筋症におけるサルコメアを構成する遺伝子の異常であり、QT延長症候群におけるイオンチャネル遺伝子の異常である。当研究班により日本における肥大型心筋症の遺伝子異常を解析したところ、β型ミオシン重鎖、トロポニンT、トロポミオシン、ミオシン結合蛋白Cの遺伝子に点変異をもつ肥大型心筋症の患者が存在した。またミオシン重鎖点変異の内、電位の変化をおこすものでは予後が悪いこと、さらに心筋病変の程度はトロポニンT、βミオシン重鎖、ミオシン結合蛋白Cの順に高度であり、トロポニンT変異例は心肥大の程度は軽いが、拡張相に移行する傾向があった。ミオシンの変異により心筋症のおこる機序について明らかにするために、粘菌を用いて変異ミオシンを作成し、in vitro motility assayによりアクチンの滑り速度を測定し、光ピンセット法により分子レベルで力を測定した。ミシオンの変異により滑り速度は全て低下していたが、予後の悪い点変異では力レベルも低下していた。家族性QT延長症候群の遺伝子解析の結果、32家系において2つのカリウムチャネル(KVLQT1、HERG)に9つの新しい変異を発見した。遺伝性心筋症ハムスターは、ヒト心筋症の良いモデルとして古くから解析されていた。心筋症ハムスターの心筋では、細胞骨格系の蛋白質dystrophinとその結合蛋白質群との複合体が正常に形成されておらず、筋肉細胞特異的なα、β、γサルコグリカンが著しく減少していた。RLGS法を用いてシリアンハムスターの1cMマップを作成し、戻し交配家系を用いた連鎖解析により、心筋症原因遺伝子を同定した。心筋症ハムスターにおいてはδサルコグリカン遺伝子が大きく欠失しており、ハムスター心臓にはδサルコグリカンのmRNAは発現していなかった。以上のようにこの班研究により、心臓の発生分化から遺伝病の遺伝子異常まで、実に多くのことが明らかになり、心臓病の病態生理に関する理解は飛躍的に高まったといえよう。

The results of analysis of CSX, CSX In addition, there are also some abnormal tissues, organs, arteries and ventricles in the head and abdomen. HAND is the most important factor in the development of HLH. The heart disease is abnormal, and the heart disease is abnormal. This represents the abnormal development of hypertrophic cardiomyopathy and QT prolongation syndrome. When the study group analyzed the gene abnormalities of hypertrophic cardiomyopathy in Japan, the β-type protein re-lock, protein T, protein C binding protein gene differences existed in hypertrophic cardiomyopathy patients. The change of the internal and external potentials of the two groups is different, and the change of the internal and external potentials of the two groups is different. The mechanism of heart disease is determined by the method of differential analysis. The differential analysis is prepared by the method of differential analysis. The sliding speed of heart disease is determined by the method of differential analysis. The molecular force is determined by the method of differential analysis. The speed of the car is low, and the speed of the car is low. The results of genetic analysis of familial QT prolongation syndrome showed that there were 9 new cases in 32 families with QT prolongation syndrome (KVLQT1, HERG). The heart disease is caused by the disease, and the heart disease is caused by the disease. The complex of protein dystrophin and binding protein group in the skeletal system of cardiac muscle is formed normally, and the α, β and γ protein groups specific to muscle cells are reduced. The RLGS method was used to determine the genetic linkage between the two families. The mRNA expression of the gene in the heart disease was detected by PCR. The above research results show that the development of heart disease, the genetic abnormality of heart disease, and the understanding of pathological physiology of heart disease have made great progress.