心筋細胞分化の制御とその異常

心肌细胞分化及其异常的控制

基本信息

批准号：
06274102
负责人：
矢崎義雄
金额：
$ 89.6万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至 1997
项目状态：
已结题

项目摘要

心筋特異的ホメオボックス遺伝子CSXの解析の結果、CSXは心筋に存在する未知の蛋白質により発現調節をうけること、CSXは心房性ナトリム利尿ペプチド、脳型クレアチンキナーゼなど心臓に発現する遺伝子の転写を調節すること、さらにその際GATA4など心臓に発現している他の転写因子と協調して働くことなどが明らかになった。またエンドセリン-1の遺伝子欠損マウスは頭頚部の鰓弓由来組織、器官、大動脈の異常や心室中陥欠損を示した。このマウスにおいてbHLH型転写因子であるHANDの発現が低下していた。心臓疾患においてもその異常が遺伝子変異によっておこることが明らかとなってきた。その代表が肥大型心筋症におけるサルコメアを構成する遺伝子の異常であり、QT延長症候群におけるイオンチャネル遺伝子の異常である。当研究班により日本における肥大型心筋症の遺伝子異常を解析したところ、β型ミオシン重鎖、トロポニンT、トロポミオシン、ミオシン結合蛋白Cの遺伝子に点変異をもつ肥大型心筋症の患者が存在した。またミオシン重鎖点変異の内、電位の変化をおこすものでは予後が悪いこと、さらに心筋病変の程度はトロポニンT、βミオシン重鎖、ミオシン結合蛋白Cの順に高度であり、トロポニンT変異例は心肥大の程度は軽いが、拡張相に移行する傾向があった。ミオシンの変異により心筋症のおこる機序について明らかにするために、粘菌を用いて変異ミオシンを作成し、in vitro motility assayによりアクチンの滑り速度を測定し、光ピンセット法により分子レベルで力を測定した。ミシオンの変異により滑り速度は全て低下していたが、予後の悪い点変異では力レベルも低下していた。家族性QT延長症候群の遺伝子解析の結果、32家系において2つのカリウムチャネル(KVLQT1、HERG)に9つの新しい変異を発見した。遺伝性心筋症ハムスターは、ヒト心筋症の良いモデルとして古くから解析されていた。心筋症ハムスターの心筋では、細胞骨格系の蛋白質dystrophinとその結合蛋白質群との複合体が正常に形成されておらず、筋肉細胞特異的なα、β、γサルコグリカンが著しく減少していた。RLGS法を用いてシリアンハムスターの1cMマップを作成し、戻し交配家系を用いた連鎖解析により、心筋症原因遺伝子を同定した。心筋症ハムスターにおいてはδサルコグリカン遺伝子が大きく欠失しており、ハムスター心臓にはδサルコグリカンのmRNAは発現していなかった。以上のようにこの班研究により、心臓の発生分化から遺伝病の遺伝子異常まで、実に多くのことが明らかになり、心臓病の病態生理に関する理解は飛躍的に高まったといえよう。

对心肌特异性同源基因CSX的分析表明，CSX受心肌中存在未知蛋白的调节，并且CSX调节心脏表达的基因的转录，例如心房natrimediyiaretitic肽和脑型蛋白酶蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白酶，以及在这种情况下进行了处理。此外，缺乏内皮素-1基因的小鼠在头部和颈部的组织，器官和主动脉中表现出异常，以及心室缺陷的缺陷。在该小鼠中，手（BHLH转录因子）的表达降低了。很明显，由于心脏病中的基因突变，异常发生。它的代表性是在肥厚性心肌病中构成肉瘤的基因异常，而长QT综合征的离子通道基因异常。当我们的研究团队分析日本肥厚性心肌病的基因异常时，有肥厚性心肌病患者在β型肌球蛋白重链，肌钙蛋白T，肌动蛋白T，tropomyosin和Myososin结合的蛋白质C. rthermose rthermose中，蛋白质的突变，是肌动蛋白重点的差异，在β型肌球蛋白重链，肌动蛋白T，真菌素T，真菌蛋白T，真菌蛋白T，真菌蛋白T，肌动蛋白T，真菌蛋白T，肌动蛋白T，肌动蛋白T的基因中发生突变的患者，该蛋白质的变化很高。心肌病变在肌钙蛋白T，β-肌球蛋白重链和肌球蛋白结合蛋白C的顺序上更高。在肌钙蛋白T突变的情况下，心脏肥大的程度是轻度的，但倾向于移动到扩张的相位。为了阐明由肌球蛋白突变引起的心肌病的机制，使用粘液霉菌制备突变体肌球蛋白，并使用体外运动测定法测量肌动蛋白的滑动速度，并通过光学镊子在分子水平上测量力。肌离子突变导致所有滑动速度降低，但预后突变也降低了力水平。家族性长QT综合征的遗传分析揭示了32个家庭的两个钾通道（KVLQT1，HERG）中的9个新突变。遗传性心肌病仓鼠长期以来一直被分析为人类心肌病的良好模型。在心肌病的心肌中，未正常形成细胞骨架蛋白营养不良蛋白及其结合蛋白质组之间的复合物，并且肌肉细胞特异性α，β和γ肉coglycans显着降低。使用RLGS方法创建了叙利亚仓鼠的1厘米地图，并通过使用反向家族的链接分析来鉴定心肌病变因子基因。 δ肉糖基因在心肌病仓鼠中大部分被删除，并且在仓鼠心脏中没有表达sarcoglycan的mRNA。如上所述，该小组的研究揭示了很多事情，从心脏的发展分化到遗传疾病的遗传异常，可以说，对心脏病病理生理学的理解已大大增加。