心血管系の発生分化とその分子機構の解析

心血管系统发育分化及其分子机制分析

• 批准号: 09102005
• 负责人: 矢崎 義雄
• 金额: $ 177.92万
• 依托单位: Research Institute, International Medical Center of Japan (1999)The University of Tokyo (1997-1998)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Specially Promoted Research
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09102005/
• 关键词: 心臓; 発生; ホメオボックス遺伝子; トランスジェニックマウス; エンドセリン; 神経堤細胞; 平滑筋細胞; bHLH転写因子; 心筋細胞; ホメオボックス; ノックアウトマウス

心臓の発生に必須な転写因子Csxは、成人においても心臓に発現しており、その成人心における役割が注目されている。我々は、Csxの成人心における役割を知るために、Csxを過剰発現するトランスジェニックマウス(Csx Tg)とホメオドメインのロイシンをプロリンに変えドミナントネガティブとして働くCsx(LP)を過剰発現するトランスジェニックマウス(Csx LP Tg)を作成した。成熟Csx Tgの心臓においては心臓特異的な遺伝子であるANP、ミオシン軽鎖、CARPなどの発現が亢進しており、Csxが出生後の心臓においても心臓特異的遺伝子の発現に関与していることが示唆された。一方Csx LP Tg心は組織学的に心筋の変性を示していた。以上のことより、Csxは成人心において心臓に発現している遺伝子の発現を調節していると同時に、心筋細胞の保護に働いており、Csxの機能が低下することにより、心筋障害が生じることが示唆された。本研究によって、エンドセリン-1(et-1)によるG蛋白を介したシグナルが、神経堤細胞から血管平滑筋への分化機構に、bHLH型核転写因子であるdHAND,eHAND、ホメオボックス遺伝子Goosecoidの発現誘導を介して関与していることが明らかになった。その発現部位から、ET-1は上皮-間葉相互作用を介して働いていると考えられる。さらに、CATCH22の原因遺伝子の候補遺伝子として同定されている細胞内ユビキチン化関連蛋白UFD1Lとの間に、「ET-1→ET-A受容体→dHAND→UFD1」というシグナル伝達経路の存在が示唆された。一方、我々は、アドレノメデュリン(AM)のノックアウトマウスにより、AMもET-1同様、胎生期の血管発生および胎生期循環に関与していることを見出し、ET-1とAMと二つの血管内皮由来ペプチドが血管形成に重要な役割を果たすことを明らかにした。

CSX是心脏发育必不可少的转录因子，在成人的心脏中也表达了CSX，其在成人心脏中的作用引起了人们的注意。为了了解CSX在成人思想中的作用，我们创建了过表达CSX（CSX TG）的转基因小鼠和过表达CSX（LP）的转基因小鼠，从而将同源素蛋白转化为脯氨酸，并充当主要阴性（CSX LP TG）。在成熟的CSX TG的心脏中增强了心脏特异性基因，例如ANP，肌球蛋白轻链和鲤鱼的表达，这表明CSX在产后心脏中也参与心脏特异性基因的表达。同时，CSX LP TG心脏显示心肌的组织学变性。从上面的角度来看，CSX调节成人心脏中心脏表达的基因的表达，并且还保护心肌细胞，从而导致心肌损伤，导致心肌损害CSX功能的下降。这项研究表明，通过诱导BHLH型核转录因子，DHAND，EHAND，EHAND，EHAND，EHAND，EHAND和HONEOBOX基因goosecoid，内皮素-1（ET-1）的G蛋白介导的信号与从神经rest细胞到血管平滑肌的分化机制有关。从其表达位点，ET-1被认为是通过上皮 - 间质相互作用起作用的。此外，信号通路的存在“ ET-1→ET-A受体→Dhand→UFD1”之间的细胞内泛素化相关蛋白UFD1L之间的存在已被鉴定为捕获基因的候选基因catch22的候选基因。另一方面，我们发现像ET-1一样，AM参与胎儿血管发育和胎儿循环，肾上腺肾上腺素（AM），通过基因敲除小鼠，并揭示了ET-1和AM，两个血管内皮衍生的肽在血管生成中起着重要作用。

项目成果

Takano, H., Komuro, I.et al.: "The Rho Family G Proteins Play a Critical Role in Muscle Differentiation"Mol. Cell. Biol.. 18. 1580-1589 (1998)

Takano, H., Komuro, I.et al.：“Rho 家族 G 蛋白在肌肉分化中发挥关键作用”Mol。

Kuwaki T,Kurihara H, et al.: "Physiological role of brain endothelin in the central autonomic control : from neuron to knockout mice." Prog.Neurobiol.51. 545-579 (1997)

Kuwaki T、Kurihara H 等人：“脑内皮素在中枢自主神经控制中的生理作用：从神经元到基因敲除小鼠。”

Minamino T,kurihara H, et al.: "Endothelin convertingzyme (ECE-1) expression in the rat vascular injury model and human coronary atherosclerosis." Circulation. 95. 221-230 (1997)

Minamino T、kurihara H 等人：“大鼠血管损伤模型和人冠状动脉粥样硬化中的内皮素转化酶 (ECE-1) 表达”。

Takano H,Komuro I et al.: "The Rho Family G Proteins Play a Critical Role in Muscle Differentiation." Mol.Cell.Biol. 18. 1580-1589 (1998)

Takano H、Komuro I 等人：“Rho 家族 G 蛋白在肌肉分化中发挥着关键作用。”

Komuro I, Shiojima I, et al.: "Human and murine cardiac-specific homeobox-containing genes. in "Cardiac Developmenta and Gene Regulation"" Yazaki Y.Excerpta Medica,Tokyo, 153 (1995)

Komuro I、Shiojima I 等人：“心脏发育和基因调控”中的“含有人类和小鼠心脏特异性同源盒的基因”” Yazaki Y.Excerpta Medica，Tokyo，153 (1995)