心血管系の発生分化とその分子機構の解析

心血管系统发育分化及其分子机制分析

• 批准号: 09102005
• 负责人: 矢崎 義雄
• 金额: $ 177.92万
• 依托单位: Research Institute, International Medical Center of Japan (1999)The University of Tokyo (1997-1998)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Specially Promoted Research
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1999
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09102005/
• 关键词: 心臓; 発生; ホメオボックス遺伝子; トランスジェニックマウス; エンドセリン; 神経堤細胞; 平滑筋細胞; bHLH転写因子; 心筋細胞; ホメオボックス; ノックアウトマウス

心臓の発生に必須な転写因子Csxは、成人においても心臓に発現しており、その成人心における役割が注目されている。我々は、Csxの成人心における役割を知るために、Csxを過剰発現するトランスジェニックマウス(Csx Tg)とホメオドメインのロイシンをプロリンに変えドミナントネガティブとして働くCsx(LP)を過剰発現するトランスジェニックマウス(Csx LP Tg)を作成した。成熟Csx Tgの心臓においては心臓特異的な遺伝子であるANP、ミオシン軽鎖、CARPなどの発現が亢進しており、Csxが出生後の心臓においても心臓特異的遺伝子の発現に関与していることが示唆された。一方Csx LP Tg心は組織学的に心筋の変性を示していた。以上のことより、Csxは成人心において心臓に発現している遺伝子の発現を調節していると同時に、心筋細胞の保護に働いており、Csxの機能が低下することにより、心筋障害が生じることが示唆された。本研究によって、エンドセリン-1(et-1)によるG蛋白を介したシグナルが、神経堤細胞から血管平滑筋への分化機構に、bHLH型核転写因子であるdHAND,eHAND、ホメオボックス遺伝子Goosecoidの発現誘導を介して関与していることが明らかになった。その発現部位から、ET-1は上皮-間葉相互作用を介して働いていると考えられる。さらに、CATCH22の原因遺伝子の候補遺伝子として同定されている細胞内ユビキチン化関連蛋白UFD1Lとの間に、「ET-1→ET-A受容体→dHAND→UFD1」というシグナル伝達経路の存在が示唆された。一方、我々は、アドレノメデュリン(AM)のノックアウトマウスにより、AMもET-1同様、胎生期の血管発生および胎生期循環に関与していることを見出し、ET-1とAMと二つの血管内皮由来ペプチドが血管形成に重要な役割を果たすことを明らかにした。

The development of the heart must be based on the factors Csx and Csx. The development of the heart must be based on the factors Csx and Csx. Csx(LP) is a new generation of Csx(LP), which is a new generation of Csx. The development of ANP, CsX and CARP in mature CsX is related to the development of CsX and CsX after birth. Csx LP is a histologic indicator of the changes in the heart muscle. The above results show that Csx regulates the development of genes in the human heart, and at the same time, the protection of cardiac muscle cells, the function of Csx is reduced, and cardiac muscle damage occurs. In this study, G protein expression was detected in the differentiation mechanism of vascular smooth muscle cells, and bHLH type nuclear transcription factors were detected in the induction of expression of Goosecoid. ET-1 is the mediator of epithelial-mesenchymal interaction. In addition, CATCH22's candidate gene for the causal gene was identified as a candidate gene for the intracellular transformation-related protein UFD1L, and the expression "ET-1→ET-A receptor →dHAND→ UFD1" was identified as an indicator of the existence of the transformation-related pathway. On the one hand, we found that ET-1 and AM are related to the development of blood vessels in prenatal period and the circulation in prenatal period, and ET-1 and AM are related to the origin of vascular endothelium, which is important for angiogenesis.

项目成果

Takano, H., Komuro, I.et al.: "The Rho Family G Proteins Play a Critical Role in Muscle Differentiation"Mol. Cell. Biol.. 18. 1580-1589 (1998)

Takano, H., Komuro, I.et al.：“Rho 家族 G 蛋白在肌肉分化中发挥关键作用”Mol。

Kuwaki T,Kurihara H, et al.: "Physiological role of brain endothelin in the central autonomic control : from neuron to knockout mice." Prog.Neurobiol.51. 545-579 (1997)

Kuwaki T、Kurihara H 等人：“脑内皮素在中枢自主神经控制中的生理作用：从神经元到基因敲除小鼠。”

Minamino T,kurihara H, et al.: "Endothelin convertingzyme (ECE-1) expression in the rat vascular injury model and human coronary atherosclerosis." Circulation. 95. 221-230 (1997)

Minamino T、kurihara H 等人：“大鼠血管损伤模型和人冠状动脉粥样硬化中的内皮素转化酶 (ECE-1) 表达”。

Takano H,Komuro I et al.: "The Rho Family G Proteins Play a Critical Role in Muscle Differentiation." Mol.Cell.Biol. 18. 1580-1589 (1998)

Takano H、Komuro I 等人：“Rho 家族 G 蛋白在肌肉分化中发挥着关键作用。”

Komuro I, Shiojima I, et al.: "Human and murine cardiac-specific homeobox-containing genes. in "Cardiac Developmenta and Gene Regulation"" Yazaki Y.Excerpta Medica,Tokyo, 153 (1995)

Komuro I、Shiojima I 等人：“心脏发育和基因调控”中的“含有人类和小鼠心脏特异性同源盒的基因”” Yazaki Y.Excerpta Medica，Tokyo，153 (1995)