心筋細胞分化の制御と適応不全に関する研究

心肌细胞分化与适应不良控制研究

基本信息

批准号：
05354026
负责人：
矢崎義雄
金额：
--
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Co-operative Research (B)
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、心筋特異的に発現する遺伝子とその制御機構について解析し、心肥大や心不全などの病態形成の原因となる遺伝要因や分子レベルの変化について検討を行なった。まず心筋特異的に発現するホメオボックスCsxのcDNAと遺伝子がマウスおよびヒトで単離された。Csxは最近明らかになった心筋で発現するbHLH蛋白との関係を明らかにするうえで重要な手掛かりを与えるものである。心筋梗塞や梗塞後再灌流における心筋障害の機序として低酸素、再酸素化、およびacidosis刺激が心筋細胞のIL-6産生を増強することウィルス性心筋炎における細胞傷害には、スーパーオキサイドが関与することが明かとなった。アンジオテンシンII(AII)は心筋線維芽細胞のコラーゲン合成を促進させ、高血圧自然発症ラット(SHR)では心筋の線維化にAIIが重要な役割を果たしていることが示された。ナトリウム利尿ペプチドファミリーBNPは急性の心室筋負荷刺激に対し極めて迅速にその遺伝子発現が亢進し、constltutive pathwayにより速やかに分泌される。またBNPは、そのmRNA3'非翻訳領域のATTTA反復配列によりANPに比べその半減期は著しく短い事も明かとなった。甲状腺ホルモンは遺伝子転写を介して筋小胞体Caポンプとその調節蛋白質ホスホランバン(PLN)の発現を変化させ、Caポンプ活性、親和性を増加した。またCaポンプとPLNの相互作用部位がPLNドメインIaであること、Ca遊離チャンネルでは615Argの活性調節における重要性が示された。日本人肥大型心筋症患者の心筋βミオシン連鎖遺伝子の構造解析を行い、172名の患者中20名に13種のミスセンス変異を見いだした。このうち2種については心室筋で変異遺伝子の発現を確認した。一方、本症多発家系の解析から、少なくとも25%は心筋ミオシン変異に起因しないことを明かにした。また、筋収縮に関わる遺伝子群の単離、染色体マッピング、発現の組織特異性を解析し、心筋に発現し、骨格筋には発現しないものは、心房筋型ミオシン調節軽鎖、心筋型トロポニンC鎖および心筋型トロポニンエ鎖の遺伝子であることを見いだした。

今年，我们分析了在心肌及其调节机制中特异性表达的基因，并检查了可能导致病理发展（例如心脏肥大和心力衰竭）的遗传因素和分子变化。首先，在小鼠和人类中分离出了在心肌中特异性表达的同源物csx的cDNA和基因。 CSX提供了重要的线索，以阐明最近揭示的与心肌中表达的BHLH蛋白的关系。缺氧，重氧和酸中毒刺激增强了心肌细胞IL-6的产生，作为心肌梗塞和输入后再灌注中心肌损伤的机制。已经表明，超氧化物参与病毒心肌炎的细胞毒性。血管紧张素II（AII）促进心肌成纤维细胞中的胶原蛋白合成，并且已经表明，AII在自发性高血压大鼠（SHR）中在心肌纤维化中起重要作用。亚钠肽家族BNP在基因中高度表达，以急性心室肌肉负荷刺激极为迅速，并通过宪法途径迅速分泌。还发现，由于其MRNA3'未翻译区域中的ATTTA重复序列，BNP的半衰期比ANP明显短。甲状腺激素通过基因转录改变了肌质网Ca泵及其调节蛋白磷脂（PLN）的表达，从而增加了Ca泵的活性和亲和力。此外，CA泵和PLN之间的相互作用位点是PLN结构域IA，并且证明了CA自由通道在调节615arg活性中的重要性。对日本肥厚性心肌病患者的心肌β-肌球蛋白连接基因的结构分析进行了，在172名患者中，有20例发现了20个错义突变。对于其中两个，在心室肌肉中证实了突变基因表达。另一方面，对具有多种症状的家庭的分析表明，至少25％的疾病不是由心肌肌球蛋白突变引起的。此外，分析了隔离，染色体映射和参与肌肉收缩基因的表达的组织特异性，并发现在心肌中表达的基因而不是骨骼肌中表达的基因是心房肌球蛋白链链，肌动蛋白轻链的基因，是肌动蛋白链，肌动蛋白链球菌蛋白链链和肌蛋白蛋白蛋白质蛋白质链球菌。