キノリン酸による神経細胞傷害における脂質過酸化の意義

最近、ホルボールエステル(PMA)などによるCキナーゼ(PKC)の異常な活性化により神経細胞はアルツハイマー病に見られる“neurofibrillary tangle"様変性に陥ったり、海馬の神経細胞ではその可塑性に異常を来したりすることが報告され注目を浴びている。一方、我々はこれまでの本重点研究で、キノリン酸(QA)のラット線条体への注入実験で、脂質過酸化の防御系として重要なglutathione peroxidase(GSH-PO)の神経細胞での顕著な減少と、それらの変性、細胞死を報告している。この様な脂質過酸化による神経細胞の変性、細胞死の詳細な機序の一つとして、上記のようなPKCの異常な活性化の関与の可能性があるのではないかと考え、これを証明することを試みた。PKCは色々なlipid mediatars、ことにdiacylglycerol (DAG)により活性化を受けることはつとに知られた事実である。細胞が過酸化刺激を受けた時、膜の燐脂質はそれに対し最も敏感であり、それからphospholipase Cの分解によって生じるDAGが過酸化を受ける可能性は甚だしく高い。そこで我々は実験的に大豆の燐脂質(phosphatigyl choline)より得たDAGを大気中で自動酸化してその過酸化物(DAG-OOH)を得、これをラット脳より精製したPKCに、Native DAG、PMAと共に作用させ、その活性化作用を検索した。その結果、DAG-OOHはNative DAGよりは遙かに高いPKCの活性化作用を示し、そのmodeはPMAのそれに類似していた。また、生体内ではDAG-OOHは比較的不安定で、GSH-POなどにより用意に還元され、より安定なDAG-OHになる可能性があり、本実験ではDAG-OOHにtriphenylphosphineを作用させDAG-OHを作製し、このPKC活性化作用を調べたが、DAG-OOHとほぼ同等のものであった。PMAはあくまで人工産物であり、生体内でのPMA様作用を示す物質としてoxidized DAG (DAG-OOH, DAG-OH)は注目されるべきものであろう。

最近、ホルボールエステル(PMA)などによるCキナーゼ(PKC)の異常な活性化により神経細胞はアルツハイマー病に見られる“neurofibrillary tangle"様変性に陥ったり、海馬の神経細胞ではその可塑性に異常を来したりすることが報告され注目を浴びている。一方、我々はこれまでの本重点研究で、キノリン酸(QA)のラット線条体への注入実験で、脂質過酸化の防御系として重要なglutathione peroxidase(GSH-PO)の神経細胞での顕著な減少と、それらの変性、細胞死を報告している。この様な脂質過酸化による神経細胞の変性、細胞死の詳細な機序の一つとして、上記のようなPKCの異常な活性化の関与の可能性があるのではないかと考え、これを証明することを試みた。PKCは色々なlipid mediatars、ことにdiacylglycerol (DAG)により活性化を受けることはつとに知られた事実である。細胞が過酸化刺激を受けた時、膜の燐脂質はそれに対し最も敏感であり、それからphospholipase Cの分解によって生じるDAGが過酸化を受ける可能性は甚だしく高い。そこで我々は実験的に大豆の燐脂質(phosphatigyl choline)より得たDAGを大気中で自動酸化してその過酸化物(DAG-OOH)を得、これをラット脳より精製したPKCに、Native DAG、PMAと共に作用させ、その活性化作用を検索した。その結果、DAG-OOHはNative DAGよりは遙かに高いPKCの活性化作用を示し、そのmodeはPMAのそれに類似していた。また、生体内ではDAG-OOHは比較的不安定で、GSH-POなどにより用意に還元され、より安定なDAG-OHになる可能性があり、本実験ではDAG-OOHにtriphenylphosphineを作用させDAG-OHを作製し、このPKC活性化作用を調べたが、DAG-OOHとほぼ同等のものであった。PMAはあくまで人工産物であり、生体内でのPMA様作用を示す物質としてoxidized DAG (DAG-OOH, DAG-OH)は注目されるべきものであろう。