β-カルボリンを用いたパーキンソニズムモデルの作成による神経細胞死機構の解明

使用β-咔啉创建帕金森病模型阐明神经细胞死亡机制

• 批准号: 08256227
• 负责人: 松原 和夫
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Shimane Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08256227/
• 关键词: パーキンソン病; β-カルボリン; マウスモデル; ドーパミン細胞; カテコラミン; 運動能

β-Carbolineによるパーキンソニズムモデルの作成とその毒性経路がN-メチル化を介するものであるかを、Norharman(NH)、9-MeNH及び2-MeNHをC57Blackマウスに1日2回7日間投与することによって検討した。最終投与より2日間休薬後、自発運動量・運動能の測定及びチロシン水酸化酵素(TH)染色による組織学的検討を行った。更に、休薬3日後における脳各部位のモノアミン含量を測定した。また、活性化体である2,9-Me2NHの脳内生成量を測定した。確認のため、マイクロダイアリシスによる各化合物の脳血液関門の透過性についても検討を行った。運動能はいずれの化合物によっても低下し、9-MeNH投与群に最も強く認められた。脳内アミンの変化は、NH及び2-MeNH投与群では中脳及び線条体におけるdopamine(DA)とその代謝物の低下が著明であった。しかし、9-MeNH投与群では、その毒性の部位特異性及びDA神経特異性は低下した。脳内の活性化体の生成量は、9-MeNH投与群で著しく高く2-MeNH投与群の約8倍量であり、2-MeNH投与群ではNH投与群の約1.7倍であった。このことは、in vivoでは9位のメチル化が活性化体生成の律速ステップであることを示唆した。また、この生成量の結果は、運動能・モノアミン含量・TH陽性細胞の低下と一致した。従って、pro-toxinであるsimple β-carbolineは、N-メチル化を受け活性化体である2,9-Me2NHとなってDA神経毒性を発現するとを実証した。また、中脳初代培養細胞を用いた場合、2,9-Me2NHのDA神経選択的な毒性は低濃度の狭い範囲内である。このことは、9-MeNH投与群には過剰の活性体が生成したため、その毒性が非選択的となって発現したことを示唆するもの考えられる。

Beta Carboline に よ る パ ー キ ン ソ ニ ズ ム モ デ ル の made と そ toxic 経 の way が N - メ チ ル change を interface す る も の で あ る か を, Norharman (NH), 2-9 - MeNH and び MeNH を C57Black マ ウ ス に cast with 1, 2 to 7 day す る こ と に よ っ て beg し 検 た. Ultimately with よ り 2 day after 薬, since 発 exercise, exercise can の measurement and び チ ロ シ ン acidic enzyme (TH) dyeing に よ る histological 検 line for を っ た. Further に, three days after withdrawal from the drug, the content of <s:1> モノア and <s:1> in each part of における脳 was determined by を determination of <s:1> and モノア. Youdaoplaceholder0, determination of the amount of activator である2, 9-me2nh <s:1> 脳 を and the amount of activator た た. Confirm の た め, マ イ ク ロ ダ イ ア リ シ ス に よ る each compound の 脳 blood masato door の permeability に つ い て も 検 line for を っ た. The motion energy of the <s:1> ずれ ずれ <s:1> compound によって is very low <s:1>, and the 9-MeNH group に is the most <s:1> strong く and められた. Within 脳 ア ミ ン の - は, NH and び cast and group 2 - MeNH で は 脳 and び line body に お け る dopamine (DA) と そ の low metabolites の が zhao Ming で あ っ た. The toxicity, site specificity and びDA neurospecificity of the で で and そ groups of administration of 9-MeNH are all significantly reduced. 脳 の activeness inside body の generation は, 9 - MeNH cast with group of で し く high く cast and group 2 - MeNH の about eight times the amount of で あ り, 2 - MeNH cast and group of で は cast with NH group の is about 1.7 times the で あ っ た. <s:1> と と, in vivoで で, 9-bit <s:1> メチ メチ and が activated-activated-body generation <s:1> rate ステップである とを とを とを indicates た. The results of また, <s:1> <s:1> the production of <s:1>, and the content of · モノア of <s:1> of · TH positive cells are と and consistent with た た. 従 っ て, pro - toxin で あ る simple beta carboline は, N - メ チ ル change を by け activeness body で あ る 2, 9 - Me2NH と な っ て DA god 経 toxicity を 発 now す る と を card be し た. Youdaoplaceholder0, in the first generation of 脳 cultured cells, を is used in the <s:1> た situation, and 2, 9-me2nh <s:1> DA is selected for 択 with な toxicity <s:1> low concentration <s:1> narrow 囲 range 囲 である. こ の こ と は, 9 - MeNH cast and group of に は before turning の active body が generated し た た め, そ が の toxicity of sentaku と な っ て 発 now し た こ と を in stopping す る も の exam え ら れ る.

项目成果

K.Matsubara: "The Pharmacology of Endogenous Neurotoxins" Birkhauser (A.Moser編) (in press), (1997)

K. Matsubara：“内源性神经毒素的药理学”Birkhauser（A. Moser 编）（出版中），(1997)

K.Igarashi et al.: "Effect of a pyridinium metabolite derived from haloperidol on the activites of striatal tyrosine hydroxylase in freely moving rats." Neuroscience Letters. 214. 183-186 (1996)

K.Igarashi 等人：“氟哌啶醇衍生的吡啶鎓代谢物对自由活动大鼠纹状体酪氨酸羟化酶活性的影响”。

W.Maruyama et al.: "Identification of 3-nitro-L-tyrosine,a product of nitric oxide and superoxide,as an indicator of oidative stress in the human brain." Journal of Chromatography. 676. 153-158 (1996)

W.Maruyama 等人：“鉴定 3-硝基-L-酪氨酸，一氧化氮和超氧化物的产物，作为人脑中运动应激的指标。”

K.Matsubara et al.: "Modulation of tryptophan hydroxylase activity in vitro by ethanol depends on biopterin cofactor concentration" Alcohol. 13. 455-459 (1996)

K.Matsubara 等人：“乙醇对体外色氨酸羟化酶活性的调节取决于生物蝶呤辅因子浓度” 酒精。

T.Shikimi et al.: "Significant decrease of ulinastatin-like immunoreactive substance in the cerebrospinal fluid of patients with dementia." Neuropsychobiology. in press (1996)

T.Shikimi 等人：“痴呆患者脑脊液中乌司他丁样免疫反应物质显着减少。”