CYP3A4/5遺伝子多型とゲノム不安定化に着目したトファシチニブ投与法の構築

关注CYP3A4/5基因多态性和基因组不稳定性的托法替布给药方法构建

• 批准号: 22K06727
• 负责人: 松原 和夫
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06727/
• 关键词: トファシチニブ; JAK阻害薬; 遺伝子変異; 薬物体内動態

本研究では，JAK阻害薬トファシチニブの代謝酵素であるCYP3A4/5の遺伝子多型，CYP3A4 mRNA量の違いがトファシチニブ血中濃度変動を引き起こすという仮説を立て，薬物動態パラメーターと炎症抑制効果および副作用発現状況の関連を検討し，CYP3A4/5におけるgeneticsおよびepigeneticsに着目した新規投与プログラムの構築を目標とし，今年度はトファシチニブおよび代謝物の血中濃度測定法の確立とその臨床応用について検討を行った。トファシチニブおよび代謝物M9を同時測定可能なLC-MS/MS法を検討した。X軸にトファシチニブ濃度，Y軸に内部標準物質とのピーク面積比を取り得られた直線から，1 - 500 ng/mLの範囲で良好な直線性を示す検量線を得た (y = 0.0025x + 0.0008, r = 0.999) 。この直線範囲にはトファシチニブ添付文書に記載のある血中濃度域を含んでいた。加えてJAK阻害薬フィルゴチニブについても，X軸にフィルゴチニブ濃度，Y軸に内部標準物質とのピーク面積比を取り得られた直線から，2.5 - 50 ng/mLの範囲で良好な直線性を示す検量線を得た (y = 0.0045x - 0.0035, r = 0.998) 。この直線範囲にはフィルゴチニブ添付文書に記載のある血中濃度域を含んでいた。この測定法においては妨害ピークを認めず，5分間で測定可能のため臨床サンプル測定に適した測定法であることを確認した。臨床への応用では，トファシチニブ投与患者2例の血液サンプル（内服前，内服30分後，内服1時間後，内服2時間後，内服3時間後，内服4時間後）のサンプルを測定し濃度推移を観察した。今後，血中濃度解析とgenetic/epigenetic解析の統合をすすめ，JAK阻害薬の薬物動態パラメーターと炎症抑制効果および副作用発現状況との関連について検討を行う。

In this study, CYP3A4/5 gene polymorphism, CYP3A4 mRNA level and blood concentration variation were established, and the relationship between the drug dynamics, inflammation inhibition effect and side effect development was investigated. CYP3A4/5 genes and epigenetics were used to construct new gene expression and anti-inflammatory mechanism. This year, the determination of plasma concentrations of metabolites in the blood was established and the clinical application of the method was discussed. Simultaneous determination of M9 by LC-MS/MS The X axis shows the concentration of the standard substance, and the Y axis shows the area ratio of the internal standard substance. The linear range from 1 ng/mL to 500 ng/mL is good (y = 0.0025x + 0.0008, r = 0.999). This is a straight line. Add JAK to the sample, X axis to the sample concentration, Y axis to the sample area ratio of internal standard substance, and obtain a linear calibration curve (y = 0.0045x - 0.0035, r = 0.998) with good linearity in the range of 2.5 - 50 ng/mL. The blood concentration field of the patient was recorded in the document. This assay is a 5-minute test. The serum concentrations of the two patients were measured before oral administration, 30 minutes after oral administration, 1 time after oral administration, 2 time after oral administration, 3 time after oral administration, and 4 time after oral administration. In the future, the integration of blood concentration analysis and genetic/epigenetic analysis will be carried out, and the dynamics of JAK inhibitors, inflammation inhibition effects, and side effects will be discussed.