CYP3A4/5遺伝子多型とゲノム不安定化に着目したトファシチニブ投与法の構築

关注CYP3A4/5基因多态性和基因组不稳定性的托法替布给药方法构建

• 批准号: 22K06727
• 负责人: 松原 和夫
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06727/
• 关键词: トファシチニブ; JAK阻害薬; 遺伝子変異; 薬物体内動態

本研究では，JAK阻害薬トファシチニブの代謝酵素であるCYP3A4/5の遺伝子多型，CYP3A4 mRNA量の違いがトファシチニブ血中濃度変動を引き起こすという仮説を立て，薬物動態パラメーターと炎症抑制効果および副作用発現状況の関連を検討し，CYP3A4/5におけるgeneticsおよびepigeneticsに着目した新規投与プログラムの構築を目標とし，今年度はトファシチニブおよび代謝物の血中濃度測定法の確立とその臨床応用について検討を行った。トファシチニブおよび代謝物M9を同時測定可能なLC-MS/MS法を検討した。X軸にトファシチニブ濃度，Y軸に内部標準物質とのピーク面積比を取り得られた直線から，1 - 500 ng/mLの範囲で良好な直線性を示す検量線を得た (y = 0.0025x + 0.0008, r = 0.999) 。この直線範囲にはトファシチニブ添付文書に記載のある血中濃度域を含んでいた。加えてJAK阻害薬フィルゴチニブについても，X軸にフィルゴチニブ濃度，Y軸に内部標準物質とのピーク面積比を取り得られた直線から，2.5 - 50 ng/mLの範囲で良好な直線性を示す検量線を得た (y = 0.0045x - 0.0035, r = 0.998) 。この直線範囲にはフィルゴチニブ添付文書に記載のある血中濃度域を含んでいた。この測定法においては妨害ピークを認めず，5分間で測定可能のため臨床サンプル測定に適した測定法であることを確認した。臨床への応用では，トファシチニブ投与患者2例の血液サンプル（内服前，内服30分後，内服1時間後，内服2時間後，内服3時間後，内服4時間後）のサンプルを測定し濃度推移を観察した。今後，血中濃度解析とgenetic/epigenetic解析の統合をすすめ，JAK阻害薬の薬物動態パラメーターと炎症抑制効果および副作用発現状況との関連について検討を行う。

This study shows that JAK blocks the metabolic enzyme CYP3A4/5, which is a metabolic enzyme, CYP3A4 The amount of mRNA changes, the concentration in the blood changes, the concentration changes in the blood, the amount of mRNA changes, the dynamic changes of the substanceメーターとinflammatory suppressive effect および side effects and current conditions のrelated を検し, CYP3A4/5 におけるgen eticsおよびepigeneticsに目したNew regulations investmentプログラムのconstructをtargetとし, this year The method for measuring the blood concentration of metabolites in the blood has been established and used clinically. It is possible to simultaneously measure the metabolite M9 of Teflon Biotech using the LC-MS/MS method. The X-axis is the concentration of the fluoride, and the Y-axis is the internal standard material fluoride area ratio. The ng/mL range shows good linearity and the measurement line is obtained (y = 0.0025x + 0.0008, r = 0.999). The straight line model is the blood concentration range that is recorded in the attached document. Added JAK blocker 薬フィルゴチニブについても, X-axis にフィルゴチニブ thick degree, the area ratio of the Y-axis internal standard material とのピーク is obtained by taking the られたstraight line から, 2.5 The -50 ng/mL range shows good linearity and the measurement line is obtained (y = 0.0045x - 0.0035, r = 0.998). The straight-line model of the straight line is recorded in the blood concentration range of the attached document.このdetermination method においては hinders ピークをcognition めず, 5-minute でdetermination possible のためclinical サンプルdetermination にsuitable したdetermination method であることをconfirmation した. Clinical use of への応では, トファシチニブadministered blood サンプル to 2 patients (before oral administration, 30 minutes after oral administration, 1 After time, after 2 hours after oral administration, after 3 hours after oral administration, after 4 hours after oral administration), the concentration change of the concentration change was measured using the のサンプルを. From now on, blood concentration analysis and genetic/epigenetic analysis will be integrated to prevent JAK薬の薬物DYNAMIC パラメーターとinflammatory suppressive effectおよびside effects発appearanceとのrelatedについて検曒行う.