新規抗腫瘍性ヌクレオシドCNDACの作用機序の解明と新規代謝拮抗剤の設計

新型抗肿瘤核苷CNDAC作用机制的阐明和新型抗代谢药物的设计

• 批准号: 05152006
• 负责人: 松田 彰
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05152006/
• 关键词: 制癌性ヌクレオシド; CNDAC; デオキシシチジンキナーゼ; シチジンデアミナーゼ; DNAポリメラーゼ; 鎖切断

我々の研究室で合成したCNDAC(2'-C-cyano-2'-deoxy-1-β-D-arabinofuranosylcytosine)は,現在急性白血病の治療薬として用いられているara-Cと同様に2'-deoxycytidineの誘導体である.しかし,CNDACは,ara-Cとは異なり固形腫瘍に対しても優れた制癌効果を示す.今年度はCNDACの制癌性発現の作用機序を調べ次の点を明かにした.1)CNDACを弱アルカリ性の緩衝液中でインキュベートすると2'-位シアノ基のα-位への反転やグリコシル結合の開裂を起こすことが明らかになった.β-シアノ体(CNDAC)とα-シアノ体(CNDC)の間には平衡が存在しその存在比は3:5であった.グリコシル結合の開裂は不可逆過程であることも明らかにした.小牛血清を含む細胞培養液中でもCNDACとCNDCの平衡関係が観察された.2)次にCNDACとCNDCのシチジンデアミナーゼに対する基質性を調べた.天然のシチジンが加水分解的脱アミノ化を受ける速度を1とするとCNDAC(0.05),CNDC(0.16)は遅いながら基質になることが分かった.CNDCは癌細胞増殖抑制活性を示したが,この結果よりCNDACに反転して活性を示しているのではないかと考えられた.3)CNDACの5'-トリリン酸体(CNDACTP)はDNApolymerase αを強力に阻害すること,その阻害様式はchain-terminator型であることを既に報告した.今回,合成テンプレート・プライマーを用いてCNDACが取り込まれた3'-末端の構造を解析したところ鎖切断が起こっている証拠として3'-シアノ-2',3'-ジデオキシ-3',3'-ジデヒドロシトシンの生成が確認された.

I 々 の laboratory synthetic し で た CNDAC (2 '- C - cyano - 2' - deoxy - 1 - beta - D - arabinofuranosylcytosine) は, now the treatment of acute leukemia の treatment 薬 と し て in い ら れ て い る ara - C と with others に 2 '- deoxycytidine の inductor Youdaoplaceholder0. Youdaoplaceholder0 に,CNDAC す,ara-Cと different な and <s:1> solid tumor に against <s:1> て て れた superior れた anti-cancer effect を shows す. Our は CNDAC の system carcinoma を 発 now の role machine blend べ times の を Ming か に し た. 1) CNDAC を weak ア ル カ リ sex の buffer で イ ン キ ュ ベ ー ト す る と 2 '- bit シ ア ノ base の alpha a へ の inverse planning や グ リ コ シ ル combining を の cracking up こ す こ と が Ming ら か に な っ た. Beta シ ア ノ body (CNDAC) と alpha - シ ア ノ body (CNDC) between の に は equilibrium is が し そ の existence than は 3:5 で あ っ た. グ リ コ シ ル combining の cracking は irreversible process で あ る こ と も Ming ら か に し た. Calf serum contains を む で in cell cultures of も CNDAC と CNDC masato is の balance が 観 examine さ れ た. 2) に CNDAC と CNDC の シ チ ジ ン デ ア ミ ナ ー ゼ に す seaborne る matrix sex を adjustable べ た. Natural の シ チ ジ ン が hydrolytic decomposition of ア ミ ノ change を by け る speed を 1 と す る と CNDAC (0.05), CNDC (0.16) は 遅 い な が ら matrix に な る こ と が points か っ た. CNDC は cancer cells raised colonization inhibitory activity を shown し た が, こ の results よ り CNDAC に inverse planning し を て activity in し て い る の で は な い か と exam え ら れ た. 3) CNDAC の 5 '- ト リ リ ン acid body (CNDACTP) は DNApolymerase alpha を powerful に resistance against す る こ と, そ の resistance to harm others in type は chain - terminator で あ る こ と を に report both し た. Today back, synthetic テ ン プ レ ー ト · プ ラ イ マ ー を with い て CNDAC が take り 込 ま れ た 3 'end - の tectonic analytical し を た と こ ろ cut が lock up こ っ て い る card 拠 と し て 3' - シ ア ノ - 2 ', 3 '- ジ デ オ キ シ - 3', 3 '- ジ デ ヒ ド ロ シ ト シ ン の generated が confirm さ れ た.

项目成果

Akira Matsuda: "Synthesis of 1-(2-Deoxy-2-isocyano-b-D-arabinofuranosyl)cytosine and Related Nucleosides as Potential Antitumor Agents" Journal of Medicinal Chemistry. 36. 4190-4194 (1993)

Akira Matsuda：“1-(2-脱氧-2-异氰基-b-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶和相关核苷作为潜在抗肿瘤剂的合成”《药物化学杂志》。

Akira Matsuda: "DESIGN OF NEW TYPES OF ANTITUMOR NUCLEOSIDES: THE SYNTHESIS AND ANTITUMOR ACTIVITY OF 2'-DEOXY-(2'-C-SUBSTITUTED)CYTIDINES" Nucleosides and Nucleotides as Antitumor and Antiviral Agents. 1-22 (1993)

Akira Matsuda：“新型抗肿瘤核苷的设计：2-脱氧-（2-C-取代）胞苷的合成和抗肿瘤活性”核苷和核苷酸作为抗肿瘤和抗病毒剂。

Atsushi Azuma: "2'-C-Cyano-2'-deoxy-1-β-D-arabinofuranosylcytosine and Its Derivatives. A New Class of Nucleoside with a Broad Antitumor Spectrum" Journal of Medicinal Chemistry. 36. 4183-4189 (1993)

Atsushi Azuma：“2-C-氰基-2-脱氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶及其衍生物。具有广泛抗肿瘤谱的新型核苷”《药物化学杂志》36。4183-4189（1993） ）