悪性グリオーマ特異的遺伝子治療の開発的研究

恶性胶质瘤特异性基因治疗的进展研究

• 批准号: 09255231
• 负责人: 清水 惠司
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09255231/
• 关键词: Retrovirus; MBP; Promoter; Gene therapy; Bystander effect; HVJ-liposome; Monoclonal antibody; Humanized antibody

脳特異的に発現するMBPプロモータで制御された殺細胞遺伝子を組み込んだレトロウイルスベクターを用いて、悪性グリオーマに特異的な遺伝子治療法の研究を続けてきた。そして、Polyoma ori発現遺伝子をパッケージング細胞に導入することで、高力価な脳特異的レトロウイルスベクターの開発に成功した(Hum Gene Ther 9:161-172,1998)。そして、現在マウス脳腫瘍モデルを用いて、適切な治療プロトコールを検討中である。また、ウイルス産生細胞を腫瘍内に移植する場合には、それ自体は移動性に大変乏しいが、腫瘍内で産生されたウイルスベクターを取り込んだグリオーマ細胞は腫瘍内をよく移動するので、bystander効果が最も有効に作用する時点にganciclovir等の後療法を行うことが賢明であることも実証されている(Hum Gene Ther 8:381-391,1997:Gene Ther,in submitted)。一方、マウスモノクローナル抗体(ONS-M21)が認識するグリオーマ関連抗原がintegrin α3であると同定され(Br J Cancer,in revised)、この抗原の発現メカニズムを現在解析中である。また、ONS-M21抗体のみならず、そのヒト型化や単鎖抗体が細胞膜表面上の腫瘍関連抗原と結合すると、グリオーマ細胞や髄芽腫細胞によく取り込まれることから(Cancer Lett,in press)、殺細胞遺伝子導入法や、免疫複合体を用いたバイオターゲッティングへの応用が期待されている。さらにレトロウイルスレセプターを有しないグリオーマを対象にして、ONS-M21抗体やそのヒト型化抗体とHVJリポソームとの併用によるグリオーマ特異的イムノリポソーム法の開発にも着手している(Gene Ther 4:768-772,1997)。なお、SAGE(Serial analysis of gene expression)法による、悪性グリオーマ普遍発現遺伝子やそのプロモータの検索は現在も研究途上である。

脳 specific に 発 now す る MBP プ ロ モ ー タ で suppression さ れ た kill cells survived 伝 son を group み 込 ん だ レ ト ロ ウ イ ル ス ベ ク タ ー を with い て, 悪 グ リ オ ー マ に な of specific 伝 の child therapy research を 続 け て き た. そ し て, Polyoma ori 発 now heritage 伝 son を パ ッ ケ ー ジ ン グ cells に import す る こ と で, colliers 価 な 脳 specific レ ト ロ ウ イ ル ス ベ ク タ ー の open 発 に successful し た (Hum Gene Ther for 1-172199-8). そ し て, now マ ウ ス 脳 swollen sores モ デ ル を with い て, appropriate treatment な プ ロ ト コ ー ル を 検 beg in で あ る. ま た, ウ イ ル ス produce cells に を swollen sores were transplanted す る occasions に は, そ れ autologous は mobility に big - spent し い が, swollen sores で produce さ れ た ウ イ ル ス ベ ク タ ー を take り 込 ん だ グ リ オ ー マ cells を は swollen sores よ く mobile す る の で, bystander unseen fruit が most も is sharper に role す る point に ganciclovir Line after の therapy を う こ と が wise で あ る こ と も card be さ れ て い る (Hum Gene Ther, 1-391199-7: at 8:38 Gene Ther, in submitted). One party, マ ウ ス モ ノ ク ロ ー ナ ル antibodies (ONS - M21) が know す る グ リ オ ー マ masato even antigen が integrin alpha 3 で あ る と with fixed さ れ (Br J Cancer, revised in), こ の antigen の 発 now メ カ ニ ズ ム を now parse で あ る. ま た, ONS - M21 antibody の み な ら ず, そ の ヒ ト type mineralization や 単 lock antibody が の swollen sores on the membrane surface masato even antigen と combining す る と, グ リ オ ー マ cells や marrow buds swell cells に よ く take り 込 ま れ る こ と か ら (Cancer of the Lett, in Press), kill cells survived 伝 import や, immune complex を い た バ イ オ タ ー ゲ ッ テ ィ ン グ へ の 応 with が expect さ れ て い る. さ ら に レ ト ロ ウ イ ル ス レ セ プ タ ー を have し な い グ リ オ ー マ を like に seaborne し て, ONS - M21 antibody や そ の ヒ ト type mineralization antibody と HVJ リ ポ ソ ー ム と の and に よ る グ リ オ ー マ specific イ ム ノ リ ポ ソ ー ム method の open 発 に も to し て い る (Gene Ther 4:768-772,1997. な お, SAGE (Serial analysis of gene expression) method に よ る, 悪 グ リ オ ー マ 発 now generally heritage 伝 son や そ の プ ロ モ ー タ の 検 cable は now も research way on で あ る.

项目成果

Tamura M: "Targeted killing of migrating glioma cells by injection of HTK-modified glioma cells." Hum Gene Ther. 8. 381-391 (1997)

Tamura M：“通过注射 HTK 修饰的神经胶质瘤细胞来靶向杀死迁移的神经胶质瘤细胞。”

Miyao Y: "Usefulness of a mouse myelin basic protein promoter for gene therapy of malignant glioma : myelin basic protein promoter is strongly active in human malignant glioma cells." Jpn J Cancer Res. 88. 678-686 (1997)

Miyao Y：“小鼠髓磷脂碱性蛋白启动子在恶性神经胶质瘤基因治疗中的用途：髓磷脂碱性蛋白启动子在人类恶性神经胶质瘤细胞中具有强烈的活性。”

Park KC: "Regulation of interferon responses in medulloblastoma cells by interferon regulatory factor -1 and -2." Br J Cancer. (in press). (1998)

Park KC：“干扰素调节因子 -1 和 -2 调节髓母细胞瘤细胞中的干扰素反应。”

Kishima H: "Systemic interleukin-12 displays antitumor activity in the mouse central nervous system." Br J Cancer. (in press). (1998)

Kishima H：“全身性白细胞介素 12 在小鼠中枢神经系统中显示出抗肿瘤活性。”

Peyron F: "In situ expression of PLP/DM20,MBP,and CNP during embryonic and postnatal development of the jimpy mutant and of transgenic mice overexpressing PLP." J Neurosci Res. (in press). (1998)

Peyron F：“在 jimpy 突变体和过表达 PLP 的转基因小鼠的胚胎和出生后发育过程中，PLP/DM20、MBP 和 CNP 的原位表达。”