c-Srcリン酸化を介する転写因子NF-κBの活性化と骨吸収の制御

通过 c-Src 磷酸化激活转录因子 NF-κB 并调节骨吸收

• 批准号: 12137205
• 负责人: 米田 俊之
• 金额: $ 33.22万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12137205/
• 关键词: 破骨細胞; 骨吸収; RANKL; c-Src; NFAT; c-Jun; JNK; アクチン; Chk; Csk

1.In vivoでのNFATファミリー遺伝子の破骨細胞の分化・機能における役割研究代表者らは、RANKLにより制御される転写因子として、NFATフアミリーが破骨細胞の分化制御において重要性な役割を演じていることを明らかにした。さらにNFATファミリーのin vivoにおける役割を明らかにするために、NFAT遺伝子の改変マウスを作成し、この遺伝子改変マウスの表現型を詳細に解析を行った。その結果、このトランスジェニックマウスでは、破骨細胞の形成ならびに骨吸収が著明に亢進していることが明らかとなった。2.c-Srcの活性化機構の解明破骨細胞の骨吸収活性制御に必須であるc-Srcの機能調節機構を明らかにするために、c-Src制御キナーゼCskおよびその調節因子Cbpの破骨細胞における関与を検討した。その結果、破骨細胞では、CskをLipid RaftにリクルートするCbpの発現が著しく低下しており、その結果、c-Src活性が高く維持されていることが明らかとなった。さらにアデノウィルスを用いたCbp導入実験により、Csk活性の促進、c-Src活性の低下、骨吸収の低下が確認され、この知見の正当性を強く支持できた。3.TRAF6とNFATの相互関連に関する検討研究代表者らは、NFATの発現および機能の活性化に関して細胞内シグナル伝達分子TRAF6が、密接に関与していることを見出した。さらに分子細胞生物学的アプローチにより、TRAF6とNFATの相互関係の解明を行った結果、TRAF6は、NFATの転写活性を促進させ、破骨細胞分化を促進していることが示唆された。

1. The In vivo で の NFAT フ ァ ミ リ ー posthumous son 伝 の の osteoclast differentiation, functional に お け cut research る service representatives ら は, RANKL に よ り suppression さ れ る planning write factor と し て, NFAT フ ア ミ リ ー の が osteoclast differentiation suppression に お い cut を play importance て な service じ て い る こ と を Ming ら か に し た. さ ら に NFAT フ ァ ミ リ ー の in vivo に お け る "を cut Ming ら か に す る た め に, traces of NFAT 伝 son の change - マ ウ ス を し, consummate こ の heritage 伝 child change - マ ウ ス の phenotype を detailed analytical line を っ に た. そ の results, こ の ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス で の は, osteoclast formation な ら び に bone absorption 収 が zhao Ming に hyperthyroidism し て い る こ と が Ming ら か と な っ た. 2. C - Src の activeness institutions の interpret osteoclast の bone absorption 収 active suppression に must で あ る c - Src の functional regulation institutions を Ming ら か に す る た め に, c - Src suppression キ ナ ー ゼ Csk お よ び そ の adjustment factor Cbp の osteoclast に お け る masato and を beg し 検 た. そ の results, osteoclast で は, Csk を Lipid Raft に リ ク ル ー ト す る Cbp の 発 が now the し く low し て お り, そ の results, high c - Src activity が く maintain さ れ て い る こ と が Ming ら か と な っ た. さ ら に ア デ ノ ウ ィ ル ス を with い た Cbp import be 験 に よ り, Csk active の promote, c - Src activity の is low, bone absorption 収 の low が confirm さ れ, こ の knowledge の legitimacy を strong く support で き た. 3. The TRAF6 と NFAT の masato each other even に masato す る 検 representatives for research ら は, NFAT の 発 now お よ び function の activeness に masato し て in cells シ グ ナ ル 伝 operatives TRAF6 が, contact に masato and し て い る こ と を see out し た. さ ら に molecular and cellular biology ア プ ロ ー チ に よ り, TRAF6 と NFAT の masato is の interpret each line を っ た results, TRAF6 は, NFAT の planning write activity を promote さ せ, osteoclast differentiation を promote し て い る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Yoneda T et al.: "A Bone-seeking clone exhibits different biological properties from the MDA-MB-231 parental human breast cancer cells and a brain-seeking clone in vivo and in vitro"J.Bone Miner.Res.. 16. 1486-1495 (2001)

Yoneda T 等人：“骨寻找克隆在体内和体外表现出与 MDA-MB-231 亲本人类乳腺癌细胞和脑寻找克隆不同的生物学特性”J.Bone Miner.Res.. 16。

CCAAT/enhancer binding protein β isoform, LIP, regulates commitment of osteoblasts and adipocytes.

CCAAT/增强子结合蛋白 β 亚型 (LIP) 调节成骨细胞和脂肪细胞的定向。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Mol Cell Biol. 25
• 作者: Hata K;Nishimura R;Ueda M;Ikeda F;Matsubara T;Ichida F;Hisada K;Nokubi T;Yamaguchi A;Yoneda T
• 通讯作者: Yoneda T

Marzia M: "Decreased c-Src expression enhances osteoblast differentiation and bone formation"J Cell Biol. 151. 311-320 (2000)

Marzia M：“c-Src 表达减少可增强成骨细胞分化和骨形成”J Cell Biol。

Lai CF, et al: "Transforming growth factor-beta up-regulates the beta 5 integrin subunit expression via Sp1 and Smad signaling."J Biol Chem. 275. 36400-36406 (2000)

Lai CF 等人：“转化生长因子-β 通过 Sp1 和 Smad 信号传导上调 β 5 整合素亚基表达。”J Biol Chem。

Yoneda T et al: "A Bone-Seeking Clone Exhibits Different Biological Properties from the MDA-MB-231 Parental Human Breast Cancer Cells and a Brain-seeking Clone in Vivo and in Vitro"J Bone Miner Res. (印刷中). (2001)

Yoneda T 等人：“骨寻找克隆在体内和体外表现出与 MDA-MB-231 亲本人类乳腺癌细胞和脑寻找克隆不同的生物学特性”J Bone Miner Res（正在出版）。 ）