乳酸シャトルによる骨転移進展の制御

通过乳酸穿梭控制骨转移进展

• 批准号: 20H03859
• 负责人: 米田 俊之
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03859/
• 关键词: 乳酸シャトル; 骨転移; GPR81; がん; 乳酸

2022年度は細胞外へ乳酸を放出することで乳酸シャトルの形成に貢献するモノカルボン酸トランスポーター4（MCT4）の役割と、乳酸感受性受容体であるGタンパク質共役受容体81（GPR81）の関与を中心に解析を行った。マウス（EO771）およびヒト（MDA-MB-231）乳がん細胞を脛骨の骨髄腔に注入した骨転移モデルマウスを用いて、骨転移ならびに腫瘍形成に伴う癌性骨痛の分子メカニズムを検討した。骨髄内に乳がん細胞を接種すると骨破壊を伴う腫瘍を形成した。また、乳がんを接種されたマウスは癌性骨痛を示すことをダイナミックプランター・エステシオメータにより確認した。乳がん細胞を接種した側の感覚神経の後根神経節（DRG）では、ニューロン興奮の分子指標であるリン酸化pERK1/2とcAMP-response element-binding protein（pCREB）の細胞内シグナルが活性化していることがウェスタンブロット法により明らかとなった。さらに、MCT4遺伝子をノックダウンした乳がん細胞を接種すると、親株の乳がん細胞を接種し時に比較してDRGにおけるpERK1/2とpCREBの発現が低下するとともに癌性骨痛も減弱していた。さらに、感覚神経細胞においてGPR81遺伝子をノックダウンすると、乳酸刺激によるpERK1/2の上昇とCa2+流入が抑制され感覚神経細胞の興奮が阻害されることが明らかとなった。以上の結果より、乳がん細胞からMCT4を介して細胞外に放出された乳酸は、ニューロンのGPR81を活性化させることで癌性骨痛に寄与していることが明らかとなった。

In 2022, extracellular lactic acid is released and the lactic acid is lactic acid and the lactic acid is formed. CT4) The analysis of lactate-sensitive receptor and GPR81 (GPR81) is carried out. Masato（EO771）およびヒト（MDA-MB-231） Breast cells were injected into the bone cavity of the tibia into the bone転动モデルマウスを用いて、bone転提ならびにswelling and cancerous bone pain のmolecule メカニズムを検した. Inoculation of mammary gland cells into the bone can lead to bone breakdown and the formation of swelling and ulcers.また、 Milk vaccinationイナミックプランター・エステシオメータによりconfirmationした. Breast cells are inoculated, and side effects are detected, such as the root of the root God (DRG), molecular indicators of excitement, pERK1/2, and cAMP-response element-binding. Protein (pCREB) intracellular activation of protein (pCREB) is activated by activation of the protein (pCREB).さらに, MCT4 genetic strain をノックダウンしたがんcells すると, parent strain のがんcells をvaccination time ratio Compared with pERK1/2 and pCREB, it is now lower and cancer-related bone pain is weakened.さらに, Sensing 覚神経区GPR81 缝子をノックダウンすると, Lactic acid stimulated ERK 1/2's rise and Ca2+ influx are inhibited and inhibited by the stimulation and excitement of the nerve cells. The above results indicate that lactic acid is released from MCT4 cells and lactic acid is released outside the cells.ロンのGPR81をActivationさせることでCancer bone painに发与していることが明らかとなった.

项目成果

High-mobility group box 1 induces bone destruction associated with advanced oral squamous cancer via RAGE and TLR4

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.07.120
• 发表时间: 2020-10-20
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Sakamoto, Yumi;Okui, Tatsuo;Sasaki, Akira
• 通讯作者: Sasaki, Akira

Indiana University School of Medicine(米国)

印第安纳大学医学院（美国）

The HMGB1/RAGE axis induces bone pain associated with colonization of 4T1 mouse breast cancer in bone.

• DOI: 10.1016/j.jbo.2020.100330
• 发表时间: 2021-03
• 期刊: Journal of bone oncology
• 影响因子: 3.4
• 作者: Okui T;Hiasa M;Ryumon S;Ono K;Kunisada Y;Ibaragi S;Sasaki A;Roodman GD;White FA;Yoneda T
• 通讯作者: Yoneda T

乳酸受容体GPR81は骨での乳がん細胞の増殖を制御する

乳酸受体 GPR81 控制骨中乳腺癌细胞增殖

• 发表时间: 2022
• 作者: 波多賢二;高畑佳史;村上智彦;西村理行;米田俊之
• 通讯作者: 米田俊之

Sensory nerves: A driver of the vicious cycle in bone metastasis?

• DOI: 10.1016/j.jbo.2021.100387
• 发表时间: 2021-10
• 期刊: Journal of bone oncology
• 影响因子: 3.4
• 作者: Yoneda T;Hiasa M;Okui T;Hata K
• 通讯作者: Hata K