乳酸シャトルによる骨転移進展の制御

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2022年度は細胞外へ乳酸を放出することで乳酸シャトルの形成に貢献するモノカルボン酸トランスポーター4（MCT4）の役割と、乳酸感受性受容体であるGタンパク質共役受容体81（GPR81）の関与を中心に解析を行った。マウス（EO771）およびヒト（MDA-MB-231）乳がん細胞を脛骨の骨髄腔に注入した骨転移モデルマウスを用いて、骨転移ならびに腫瘍形成に伴う癌性骨痛の分子メカニズムを検討した。骨髄内に乳がん細胞を接種すると骨破壊を伴う腫瘍を形成した。また、乳がんを接種されたマウスは癌性骨痛を示すことをダイナミックプランター・エステシオメータにより確認した。乳がん細胞を接種した側の感覚神経の後根神経節（DRG）では、ニューロン興奮の分子指標であるリン酸化pERK1/2とcAMP-response element-binding protein（pCREB）の細胞内シグナルが活性化していることがウェスタンブロット法により明らかとなった。さらに、MCT4遺伝子をノックダウンした乳がん細胞を接種すると、親株の乳がん細胞を接種し時に比較してDRGにおけるpERK1/2とpCREBの発現が低下するとともに癌性骨痛も減弱していた。さらに、感覚神経細胞においてGPR81遺伝子をノックダウンすると、乳酸刺激によるpERK1/2の上昇とCa2+流入が抑制され感覚神経細胞の興奮が阻害されることが明らかとなった。以上の結果より、乳がん細胞からMCT4を介して細胞外に放出された乳酸は、ニューロンのGPR81を活性化させることで癌性骨痛に寄与していることが明らかとなった。