前立腺がんの造骨性骨転移の分子病態の解析

近年日本において急増している前立腺がんは高頻度に造骨性の骨転移を示し、患者のQOLおよび生存期間を著しく低下させる。前立腺がん発生のメカニズムには未だ不明な点が多いが、危険因子として肥満が知られている。また、がん遺伝子Stat3の恒常的な活性化と前立腺がんの悪性度、あるいは転移能との関連が示唆されている。本年度では、前立腺癌の造骨性骨転移におけるStat3、ならびに肥満原因遺伝子の一つであるレプチンの関与について検討した。[方法・結果]ヒト前立腺がん細胞LNCaPに恒常的活性型Stat3(caStat3)を過剰発現させたLNCaP/caStat3を樹立した。培養LNCaP/caStat3細胞は、空ベクターを導入したLNCaP/EVに比べて、高い増殖能を示し、またヌードマウスの脛骨において造骨性に増大した。興味あることに、Western法により、LNCaP/caStat3はLNCaP/EVと比べて高いレプチン放出を示し、レプチンアンタゴニストにより増殖が抑制された。LNCaP/caStat3培養上清はヒト初代培養骨芽細胞HAOBの分化や中足骨での骨形成を促進したが、破骨細胞形成は抑制した。このようなLNCaP/caStat3培養上清の効果はレプチンアンタゴニストの添加により消失した。リコンビナントレプチン(1-4μg/ml)も骨芽細胞分化を促進し、破骨細胞分化を抑制した。免疫染色により、骨芽細胞および破骨細胞がレプチンレセプターを発現することが示された。[結論]がん遺伝子Stat3の恒常的活性化によるレプチンの産生増加が前立腺がんの造骨性骨転移の成立、進展に重要な役割を果たしていることが示唆された。また本研究により肥満と前立腺がん発生との関連の分子基盤の一端が明らかとなった。

近年日本において急増している前立腺がんは高頻度に造骨性の骨転移を示し、患者のQOLおよび生存期間を著しく低下させる。前立腺がん発生のメカニズムには未だ不明な点が多いが、危険因子として肥満が知られている。また、がん遺伝子Stat3の恒常的な活性化と前立腺がんの悪性度、あるいは転移能との関連が示唆されている。本年度では、前立腺癌の造骨性骨転移におけるStat3、ならびに肥満原因遺伝子の一つであるレプチンの関与について検討した。[方法・結果]ヒト前立腺がん細胞LNCaPに恒常的活性型Stat3(caStat3)を過剰発現させたLNCaP/caStat3を樹立した。培養LNCaP/caStat3細胞は、空ベクターを導入したLNCaP/EVに比べて、高い増殖能を示し、またヌードマウスの脛骨において造骨性に増大した。興味あることに、Western法により、LNCaP/caStat3はLNCaP/EVと比べて高いレプチン放出を示し、レプチンアンタゴニストにより増殖が抑制された。LNCaP/caStat3培養上清はヒト初代培養骨芽細胞HAOBの分化や中足骨での骨形成を促進したが、破骨細胞形成は抑制した。このようなLNCaP/caStat3培養上清の効果はレプチンアンタゴニストの添加により消失した。リコンビナントレプチン(1-4μg/ml)も骨芽細胞分化を促進し、破骨細胞分化を抑制した。免疫染色により、骨芽細胞および破骨細胞がレプチンレセプターを発現することが示された。[結論]がん遺伝子Stat3の恒常的活性化によるレプチンの産生増加が前立腺がんの造骨性骨転移の成立、進展に重要な役割を果たしていることが示唆された。また本研究により肥満と前立腺がん発生との関連の分子基盤の一端が明らかとなった。